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BIB | ATSE: 基于图网络和注意力机制,利用结构信息和进化信息预测多肽的毒性

今天给大家介绍的是山东大学魏乐义教授课题组在Briefings in Bioinformatics上发表的文章“ATSE: a peptide toxicity predictor by exploiting structural and evolutionary information based on graph neural network and attention mechanism”。多肽药物目前已广泛应用于各种疾病的预防、诊断和治疗,具有广阔的开发前景,出于研究和安全监管的目的,通过计算方法在大量的候选肽中准确预测潜在的毒性肽显得十分重要。作者在文章中提出了一种基于图网络和注意力机制,利用结构信息和进化信息预测多肽的毒性的方法,称为ATSE,该方法包含4个模块:(i)将多肽序列转换为分子图和进化信息的序列处理模块,(ii)从图结构和进化信息提取有效特征的特征提取模块,(iii)优化特征的注意力模块,(iv)输出模块。通过实验表明,所提出的方法显著优于现有的预测方法,并且证明了结构信息和进化信息具有互补性,有效地提高了多肽毒性的预测准确性。

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    多肽——独特的药物 | MedChemExpress

    多肽是含有至少一个酰胺 (肽) 键的氨基酸衍生化合物,从结构上看,多肽包括各种类型的肽,如线性肽、环肽、脱脂肽等,按功能还能分为,抗菌肽、激素调节肽、神经活性肽等[1]。20 世纪初,对肽的研究主要集中在人类信号激素的作用上。胰岛素是内源性激素治疗的典型例子。这是第一种用于临床的肽类药物,也是迄今为止商业上最成功的药物[2],因为,这彻底改变了 I 型糖尿病的治疗。尽管早期激素类似物取得了成功,但较长的多肽的生产受到合成方法的限制。因此,内源性人多肽和蛋白质在细胞培养系统中选择性表达是非常可取的,重组技术的出现则是多肽药物开发的一个里程碑。1982 年,第一个重组生产的人类多肽——生长抑素被生产。随后,蓬勃发展的基因工程实现了单个氨基酸的调整,从而改善多肽在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性。噬菌体显示等显示技术,以及新的化学方法也在推动这一领域的发展[2]。

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    J. Med. Chem. | 卤键对蛋白质结构稳定性及其与多肽结合影响的计算研究

    共价结合的卤素原子周围电荷分布具有各向异性,存在一个带正电的σ空穴,可以与亲核试剂相互作用形成卤键作用(XB)。卤键是分子识别和药物设计中重要的非共价相互作用。在药物设计中,已有的研究主要集中在含卤小分子化合物与靶标蛋白之间的卤键。在自然界中,一些蛋白质和多肽也含有卤素原子,而卤代蛋白质和卤代多肽的合成也是科研人员关注的一个领域,但目前仍然缺乏对卤代蛋白质或肽所形成的卤键的系统研究。近日,中国科学院上海药物研究所朱维良/徐志建课题组基于数据库统计分析,并结合量子化学计算和分子动力学模拟对蛋白/多肽中的卤键进行了研究,发现在蛋白-多肽相互作用界面的卤键可以增强它们的结合亲和力,蛋白内部形成的分子内卤键有助于提高蛋白质的结构稳定性,而对于不能形成分子内卤键的蛋白质则会导致其结构稳定性降低。该研究成果以题为“Impact of Halogen Bonds on Protein–Peptide Binding and Protein Structural Stability Revealed by Computational Approaches”的文章1发表于药物化学领域著名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。相关研究为卤键应用于多肽/蛋白药物的研发提供了理论性指导。

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    生化小课 | β构象将多肽链组织成折叠

    1951年,Pauling和Corey预测了第二种重复结构,即β构象(β conformation)。这是多肽链的一种更延伸的构象,其结构再次由根据一组特征二面角排列的主链原子定义。在β构象中,多肽链的主链延伸成锯齿状而非螺旋状结构(图4-5)。β构象中的单个蛋白质片段通常被称为β链。多条链并排排列,全部呈 β 构象,称为 β 折叠(β sheet)。单个多肽片段的之字形结构导致整个片的褶皱外观。氢键在片内多肽链的相邻片段的主链原子之间形成。形成β片的单个片段通常在多肽链上相邻,但在多肽的线性序列中也可能彼此相距很远;它们甚至可以在不同的多肽链中。相邻氨基酸的R基团从之字形结构中向相反方向突出,形成了图4-5侧视图中所示的交替模式。

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    浙大团队基于ML的抗菌肽筛选模型,可识别整个肽库空间发现新药

    作者 | 徐彦超 编辑 | ScienceAI 前言 近期,结合机器学习技术的相关研究在生物技术领域取得了巨大的成功。抗菌肽作为一个对抗细菌耐药性的潜在有效材料,其发掘与临床测试成为了研究的热点。其中,具有序列多样性的多肽分子构成了一个超大规模的潜在治疗药物的候选库。通过噬菌体、核糖体展示等高通量技术,可以实现  条序列的功能识别。但是在最先进的实验技术的加持下,为发现新药而识别整个肽库空间仍然是一项艰巨的任务。 针对抗菌肽筛选任务,目前主流的方案有以下几种: 1. 在收集的数据集上进行模型训练,并在独立的

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    CELL SYST|结合抗原加工改进MHC I类呈递多肽预测

    今天要介绍的是西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学系Timothy J. O'Donnell在Cell Systems上发表的论文” MHCflurry 2.0:Improved Pan-Allele Prediction of MHC Class I-Presented Peptides byIncorporating Antigen Processing”。主要组织相容性复合物(MHC,major histocompatibility complex)Ⅰ类蛋白与多肽的结合预测是研究T细胞免疫的重要工具。通过质谱法鉴定的自然存在的MHC配体,不仅阐明了结合基序,而且可以反映MHC结合之前发生的抗原加工步骤。因此,作者开发了一个MHCⅠ类表达的综合预测因子,它结合了MHCⅠ类结合和抗原加工的新模型。实验结果表明,该模型显著优于其他现有的预测方法。

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    生化小课 | 蛋白质的四级结构范围从简单的二聚体到大的复合物(含蛋白质三级和四级结构 小结)

    许多蛋白质具有多个多肽亚基(从两个到数百个)。多肽链的结合可以发挥多种功能。许多多亚基蛋白具有调节作用;小分子的结合可能会影响亚基之间的相互作用,导致蛋白质活性的巨大变化,以响应底物或调节分子浓度的微小变化。在其他情况下,单独的亚基承担单独但相关的功能,例如催化和调节。一些关联,例如在本章前面讨论的纤维蛋白和病毒外壳蛋白中看到的关联,主要发挥结构作用。一些非常大的蛋白质组装体是复杂的多步骤反应的场所。例如,每个核糖体(即蛋白质合成位点)都包含数十个蛋白质亚基以及 RNA 分子。

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    【机器学习】ATSE:利用注意力机制图神经网络结合多肽的结构和共进化信息预测其毒性

    多肽类药物目前已经成为制药界和科学界重点关注的一类非常有前途的疾病治疗药物。目前,对于多肽毒性分析关注很少,基于安全性和监管目的,分析肽类毒性非常重要。随着候选肽数据的激增,以湿实验为手段的方法确定肽类毒性的实验耗时昂贵,随着数据的积累,很多课题组开发了区分有毒和无毒肽表征的机器学习算法。而这些方法大部分是基于序列表征,而忽略了结构和共进化的信息。整合这些信息可能能够对多肽类毒性预测提供更多帮助。为此Lesong Wei(日本Tsukuba大学)等人开发了一种深度学习方法ATSE,该方法能够很好地区分有毒和无毒肽,相应成果于近期发表在Briefings in Bioinformatics。对于结构信息,作者用图神经网络来逐层抓取多肽的分子图特征。至于共进化信息,作者整合了CNN和BiLSTM来学习高阶隐含的共进化特征。通过注意力机制,作者将这些共进化信息和结构信息进行对应整合。该方法在benchmark上表现出极好的预测效果,并且这些学到的特征能够很好地可视化和可解释化。此外作者还提供了一个webserver供用户分析使用(http://server.malab.cn/ATSE)。

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    【蛋白设计】Anchor extension:一种结构导向方法设计靶向酶活性位点环肽

    美国华盛顿大学的David Baker教授研究组的Parisa Hosseinzadeh开发了一种新型的基于结构从头设计环状多肽的通用方法,该方法利用了已知与感兴趣的靶表面结合的分子中的官能团作为锚,使用Rosetta软件中的广义运动闭环方法围绕该官能团构建环肽。成功设计出高活性的环肽结合剂。相关工作于2021年6月7日发表在Nature communications期刊上,名为“Anchor extension: a structure-guided approach to design cyclic peptides targeting enzyme active sites”。他们将这种设计方法命名为“anchor extension”。并使用该方法设计出针对组蛋白去乙酰化酶(HDAC2和HDAC6) 设计了IC50为9.1nM以及4.4nM的两个高活性环肽分子,相对原始的化合物分子活性提高了近1000倍。

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    JTB | CNN实现“可视化”蛋白质-多肽结合特征来预测其结合位点

    今天给大家介绍南太平洋大学Wafaa Wardah等人在Journal of theoretical biology上发表的文章“Predictingprotein-peptide binding sites with a Deep Convolutional Neural Network”。蛋白质-多肽结合位点的预测在疾病预防和药物研发领域都具有举足轻重的地位,然而现有的预测方法在实际预测时并没有表现出非常好的效果,特别是在敏感度方面甚至还没有达到50%。作者在文章中提出了一种使用CNN框架处理“可视化”蛋白质特征数据来预测蛋白质-多肽结合位点的方法,作者创新性地引入“滑动窗口法”将初始蛋白质特征数据转换为可以“可视化”的矩阵信息,然后将其输入CNN框架进行训练,最后经过一个全连接网络输出预测结果,并且在CNN框架中还嵌入了贝叶斯优化的方法来处理超参数,使模型在测试集上取得了极好的效果。

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    Anal. Chem. | PepFormer:基于Transformer的对比学习框架

    今天给大家介绍的是山东大学魏乐义教授课题组在分析化学领域顶级期刊Analytical Chemistry上发表的文章“PepFormer: End-to-End Transformer-Based Siamese Network to Predict and Enhance Peptide Detectability Based on Sequence Only”。多肽的可检测性在鸟枪蛋白质组学实验中至关重要。目前,虽然基于多肽序列组成或理化性质的预测多肽可检测性的计算方法有很多,但都存在诸多不足。在这篇论文中引入了PepFormer,一种新型的端到端孪生网络架构,它将Transformer和GRU组合在一起,能够仅基于肽序列预测肽的可检测性。特别地,论文首次采用对比学习的方法,构造了一个新的模型训练损失函数,大大提高了预测模型的泛化能力。比较结果表明,模型在两个物种(智人和小家鼠)的基准数据集上的表现明显优于最先进的方法。

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    Bioinformatics | 通过可解释的深度学习预测蛋白质与多肽结合位点

    今天给大家介绍山东大学魏乐义教授等人在Bioinformatics期刊上发表的文章“Predicting protein-peptide binding residues via interpretable deep learning”。识别蛋白质与多肽的结合位点对于了解蛋白质功能机制和探索药物发现至关重要。尽管前人已经提出了许多相关的计算方法来解决这一问题,但这些方法大都高度依赖第三方工具或信息进行特征提取与设计,容易导致计算效率低下、预测性能不高。为了解决这一问题,作者提出了PepBCL,这是一种新的基于BERT的对比学习框架,仅基于蛋白质序列预测蛋白质-多肽结合位点。PepBCL是一个独立于特征设计的端到端的预测模型,在基准数据集上显著优于许多SOTA方法。此外,作者团队还探讨了PepBCL中注意力机制对于蛋白质结合区域中结合位点周围残基序列特征的挖掘能力,从而对模型如何预测结合位点进行了一定的解释。最后,为了方便研究人员使用,作者团队还搭建了一个在线预测平台作为所提出的PepBCL的实现,其服务可以访问如下网址:https://server.wei-group.net/PepBCL/。

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    生化小课 | 肽是氨基酸链

    两个氨基酸分子可以通过取代的酰胺键共价连接,称为肽键(peptide bond),以产生二肽。这种连接是通过去除水元素(脱水)形成的——一个氨基酸的α-羧基上的羟基部分和另一个氨基酸的α-氨基上的氢原子(图3-13)。结合的氨基酸被称为残基,是除去水元素后剩下的部分。肽键的形成是缩合反应(condensation reaction)的一个例子,缩合反应是活细胞中常见的一类反应。逆反应,即涉及水的键断裂,是水解裂解或水解(hydrolysis)的一个例子。在标准生化条件下,图3-13所示的反应平衡有利于二肽水解成氨基酸。为了使缩合反应在热力学上更有利,必须对羧基进行化学修饰或活化,以便更容易地消除羟基。本章稍后将概述解决这个问题的化学方法。

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    施进军/Omid C/滕乐生Nano Lett:双重低氧靶向的RNAi纳米药物用于肿瘤精准治疗

    缺氧作为实体瘤的标志,通过调节缺氧相关基因的表达,对抑制肿瘤生长、转移和耐药性具有指导意义。缺氧也代表了一种肿瘤特异性刺激,已被用于开发前体药物和相应的药物输送系统。细胞分裂周期基因20(CDC20)在肿瘤发生中起着癌基因的作用,已经证实了CDC20 mRNA在乳腺癌患者肿瘤与癌旁组织中的显著上调,并与肿瘤缺氧呈正相关。在此,哈佛大学医学院施进军、Omid C. Farokhzad和吉林大学生命科学学院滕乐生合作通过2-硝基咪唑修饰的多肽与类阳离子脂质化合物的自组装,制备了一种缺氧响应纳米粒(HRNP),用于携带针对乳腺癌治疗中与乏氧相关的促瘤基因CDC20的siRNA。HRNP介导的siCDC20靶向递送充分沉默了CDC20的表达,显示出较强的抗肿瘤作用。

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