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    Nat. Med. | 基于深度学习的蛋白质-蛋白质相互作用分析预测SARS-CoV-2的传染性与变异进化

    今天我们介绍由北京邮电大学网络与交换技术国家重点实验室的王光宇等学者发表在Nature Medicine上的工作。该工作介绍了一个基于人工智能框架UniBind,该框架利用深度学习和蛋白质结构分析来预测SARS-CoV-2的刺突蛋白突变的影响。该工作强调了在病毒宿主相互作用和新的SARS-CoV-2变体出现中理解蛋白质相互作用的重要性。UniBind整合了蛋白质三维结构和结合亲和力数据,预测了刺突蛋白突变如何影响其与人类ACE2受体和中和抗体的结合亲和力。该框架在基准数据集上进行了测试,并通过实验证实了其有效性。UniBind还能够有效预测刺突蛋白变体对结合亲和力的影响,并可以应用于预测宿主对SARS-CoV-2变体的易感性和未来病毒变体的进化趋势。该工作强调了UniBind作为问题变体的预警系统的潜力,以及其促进蛋白质相互作用研究的能力。总体而言,UniBind使用异质数据集提供了全面且高容量的蛋白质相互作用分析,有助于人类理解SARS-CoV-2的感染性和变体进化。

    03

    Nat. Biotechnol. | 从通用蛋白质语言模型中高效演化人类抗体

    今天为大家介绍的是来自斯坦福大学研究团队的一篇利用语言模型模拟人类抗体自然演化的论文。自然进化必须探索广阔的可能序列空间,以寻找稀有但理想的突变,这表明从自然进化策略中学习可以指导人工进化。在这里,作者报告了一种利用通用蛋白质语言模型能够高效演化人类抗体的方法,该方法通过提出在进化上是合理的突变来改进抗体,尽管该模型没有提供关于目标抗原、结合特异性或蛋白质结构的任何信息。作者进行了七种抗体的语言模型引导提高亲和力实验,每种抗体仅经历两轮实验进化,筛选了每种抗体的20个或更少的变种。结果显示,作者成功将四种临床相关、高度成熟的抗体的结合亲和力提高了多达七倍,将三种未成熟抗体的结合亲和力提高了多达160倍。此外,许多设计还展示出良好的热稳定性和对埃博拉病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)假病毒的中和活性。改善抗体结合的相同模型还可以指导不同蛋白质家族和选择压力下的高效进化,包括抗生素抗性和酶活性,这表明这些结果适用于许多情境。

    03

    生化小课 | 蛋白质结构影响配体的结合方式

    配体与蛋白质的结合很少像上述表达式所暗示的那样简单。这种相互作用受蛋白质结构的影响很大,而且往往伴随着构象的改变。例如,当血红素是肌红蛋白的组成部分时,血红素与各种配体结合的特异性就会发生变化。对于游离血红素分子,一氧化碳的结合力比O2强2万倍以上(即一氧化碳与游离血红素结合的Kd或P50比O2低2万倍以上),但当血红素与肌红蛋白结合时,一氧化碳的结合力只比O2强40倍左右。对于游离血红素来说,CO的紧密结合反映了CO和O2与Fe2+相互作用的轨道结构不同。这些相同的轨道结构导致CO和O2与血红素结合时具有不同的结合几何形状(图 5-5a、b)。当血红素与球蛋白结合时,CO和O2对血红素的相对亲和力的变化是由球蛋白结构介导的。

    01

    ICML 2022 | LIMO: 一种快速生成靶向分子的新方法

    今天给大家介绍来自美国加州大学团队发表在ICML2022上的文章。该论文提出了一种能够加快分子生成速度的LIMO模型。LIMO采用了变异自动编码器生成分子的的潜在表示,并且通过网络进行分子的属性预测,以实现更快的基于梯度的分子属性反向优化。综合实验表明,LIMO在基准任务上表现出竞争性,在生成具有高结合力的类药化合物的新任务上明显优于当前最先进的技术,并对两个蛋白质目标的结合力达到纳摩尔范围。作者利用更精确的基于分子动力学的绝对结合自由能计算,展示了生成的分子基于对接的结果,并表明模型生成的一个类药物化合物对人类雌激素受体的预测K D值(结合亲和力的度量值)远超过了早期的典型候选药物和大多数FDA批准的药物对其各自目标的亲和力。

    03

    KDD2021 | 用于预测蛋白质-配体结合亲和力的图神经网络

    本文介绍由中国科学技术大学和百度商业智能实验室等机构的研究人员合作发表于KDD 2021的研究成果:作者提出了一个基于图神经网络的模型SIGN(structure-aware interactive graph neural network),通过利用原子间的细粒度结构和相互作用信息来学习蛋白质-配体复合物的表征,从而更好地进行结合亲和力预测。SIGN由两部分组成:极坐标启发的图注意力层(PGAL)和成对相互作用池化(PiPool)。PGAL用来整合原子之间的距离和角度信息,进行三维空间结构建模。PiPool用来将蛋白质和配体之间的远程相互作用纳入模型中。在两个基准上的实验结果验证了SIGN的优越性。

    03

    CELL SYST|多目标神经网络框架预测化合物-蛋白相互作用和亲和力

    这次给大家介绍清华大学交叉信息研究院的曾坚阳教授课题组在Cell Systems上发表的论文“MONN: A Multi-objective Neural Network for Predicting Compound-Protein Interactions and Affinities”。分析化合物与蛋白质的相互作用 (Compound-Protein Interactions ,CPIs)在药物研发过程中起着至关重要的作用,迅速准确地预测作用位点和其间的亲和力有利于高效的药物研发。基于此问题,曾坚阳教授课题组引入深度学习,提出了一种预测化合物-蛋白相互作用和亲和力的多目标神经网络-MONN。作者在方法中引入了(i)捕获全局特征的超级节点、(ii)预测亲和力的GRU模块(Gate Recurrent Unit,门循环单元模型)、(iii)预测化合物-蛋白结合位点和判断其间的亲和力指标的多目标共享特征结构,使得其模型具有比现有模型更好的特征可解释性,有效捕捉了化合物与蛋白质的内在特征与联系,实现精确判断分子间的相互作用和亲和力。

    02

    高选择性整合素αvβ6和αvβ8小蛋白抑制剂的从头设计

    今天为大家介绍的是一篇由美国华盛顿大学生物化学系和蛋白质设计研究所及杨百翰大学化学与生物化学系的研究人员共同完成的一篇论文,发表在bioRxiv上。这篇文章描述了一种计算设计超稳定的含RGD(一种合成肽,对应于整合素的细胞粘附序列,一些癌症、纤维化的靶标)的小蛋白的方法,设计的小蛋白对单个RGD整合素(αvβ6和αvβ8)异二聚体和构象状态具有具有皮摩尔亲和力,相对于其他RGD整联蛋白具有>1000倍的选择性。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中,通过模拟吸入的口咽给药递送时,αvβ6抑制剂有效地降低了纤维化负荷并改善了总体肺力学,证明了从头设计的整合素结合蛋白具有高选择性的治疗潜力。

    05

    J. Med. Chem. |基于生成网络的阿片类物质使用障碍治疗的多目标分子优化

    阿片类物质使用障碍(OUD)已成为一个重要的全球公共卫生问题。针对OUD的主要治疗方法通常包括药物和行为干预的综合应用,旨在解决成瘾的生理和心理方面,促进康复,并防止复发。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了三种药物,包括美沙酮、布比洛芬和纳曲酮,用于OUD的治疗。这些药物通过与大脑中的阿片受体结合发挥作用,即μ阿片受体(MOR)、kappa阿片受体(KOR)和delta阿片受体(DOR)。美沙酮是一种长效阿片受体激动剂,主要作用于MOR。它有助于减轻戒断症状和渴望。布比洛芬则作为部分性阿片受体激动剂,主要针对MOR。它缓解戒断症状和渴望,同时产生较少的欣快感,并且与美沙酮相比,呼吸抑制的风险较低。纳曲酮被归类为阿片受体拮抗剂,它阻止了阿片类药物的作用,并减少了愉悦效应。它的作用机制主要涉及MOR,但它也对KOR具有一定的亲和力。在这项研究中,作者提出了一个深度生成模型,将基于随机微分方程(SDE)的扩散模型与预训练的自编码器相结合。分子生成器能够高效地生成针对多种阿片受体的分子。

    03

    【Mol Cell】解析顺式调控密码(二)

    顺式调控密码的最小单位——类似于遗传密码的密码子——是转录因子结合位点(TFBS)。转录因子通常包含结构化和进化保守的DNA结合域(DBD),它们识别并结合一个6-12个碱基对的DNA序列,称为转录因子的“基序”。转录因子基序通常用序列标志或位置权重矩阵(PWM)描述,以表示转录因子结合特异性的退化性。DBD的保守性和高通量测量转录因子序列特异性的方法使得约有1600个已编目的转录因子在人类中被识别,并确定了这些已知转录因子的结合基序。然而,转录因子结合基序无法完全预测大多数转录因子在体内的DNA结合。虽然大多数TFBS至少包含对其首选基序的部分匹配,但大多数转录因子仅在基因组的一小部分基序上发生结合。尽管可以通过包括核苷酸围绕核心基序或使用更复杂的序列偏好表示(如二核苷酸基序和DNA形状),来提高对某些转录因子基因组结合的预测,但对于大多数转录因子来说,对体内结合的最佳预测因子是染色质的可访问性,可以通过DNase-seq或ATAC-seq等高通量测序方法来测量。这种观察结果主要归因于DNA上核小体的存在,这些核小体必须被称为“先驱”因子或共结合转录因子组合所取代或排除。

    01

    解读Etsy如何利用热力学帮你找到适合“极客”的东西

    Etsy的用户喜爱这个市集,货品丰富且数量繁多。不过对于那些自己也不清楚要找什么的用户来说,东西太多太杂反而更让人困扰。7月份,我们更新了UI界面,将搜索的热门品类放在顶级分类中。针对类似“礼物”这样的查询,用户都能获得相关的搜索结果了。会进行这样宽泛搜索的用户通常并不确定自己具体要找什么东西,所以很有可能空手而归。我们的团队主管Gio上个月发布了一篇博文,描述了我们修改UI的动机与过程,对了解这个项目的背景会有所帮助。本文着重于描述在对“泛类”进行分类查询的启发式搜索上,我们是如何进行开发与迭代的。 下图

    08

    Nat. Comput. Sci. | MISATO:蛋白质-配体复合物的机器学习数据集用于基于结构的药物发现

    今天为大家介绍的是来自Grzegorz M. Popowicz团队的一篇论文。LLM极大地增强了人们理解生物学和化学的能力,但基于结构的药物发现、量子化学和结构生物学的健全方法仍然稀缺。对于大型语言模型来说,精确的生物分子-配体相互作用数据集是迫切需要的。为了解决这个问题,作者提出了MISATO,一个结合了小分子的量子力学性质和大约20,000个实验蛋白质-配体复合物的分子动力学模拟的数据集,并对实验数据进行了广泛验证。从现有的实验结构出发,使用半经验量子力学系统地优化这些结构。数据集中包含了大量蛋白质-配体复合物在显式水中的分子动力学轨迹,累计超过170微秒。作者提供了机器学习基线模型的示例,证明了使用作者的数据可以提高准确性。数据集可通过https://github.com/t7morgen/misato-dataset获得。

    01

    BIB | DeepDTAF:一种预测蛋白质与配体结合亲和力的深度学习方法

    配体与蛋白质之间的生物分子识别在药物发现和开发中起着至关重要的作用。然而,通过实验来确定蛋白与配体的结合亲和力是非常耗时耗力的。目前,已经提出了许多预测结合亲和度的计算方法,其中大多数通常需要蛋白质的三维结构,而这种结构并不常用。因此,需要新的方法充分利用序列水平的特征来预测蛋白质与配体的结合亲和力,加快药物发现过程。作者开发了一种新的深度学习方法DeepDTAF,来预测蛋白质与配体的结合亲和力。DeepDTAF是结合局部和全局上下文特征构建的。更具体地说,蛋白质口袋具有一些特殊的特性,可以直接与配体结合,这种特性首次被用作预测蛋白质与配体结合亲和力的局部输入特征。此外,空洞卷积被用来捕获多尺度的长程相互作用。作者将DeepDTAF与最新的方法进行了比较,实验结果表明DeepDTAF是一个可靠的预测工具。

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    Nat. Commun. | 核酸聚合物生成,机器学习来帮忙

    今天给大家介绍哈佛大学David R. Liu课题组在国际期刊nature communications上发表的核酸序列生成的文章《Generating experimentally unrelated target molecule-binding highly functionalized nucleic-acid polymers using machine learning》。虽然体外筛选是探索大范围序列空间的有效方法,但由于选择引起的序列收敛,以及有限的测序深度,使得序列的搜索空间仅局限在少数区域。为了解决该问题,作者提出结合湿实验和机器学习方式去探索未被湿实验检索的序列空间。该论文通过体外筛选,发现了与柔红霉素具有高亲和力(KD=5-65 nM)的高度侧链功能化的核酸聚合物(HFNAP)。然后利用该数据训练条件变分自编码器(CVAE)模型,生成了与柔红霉素(daunomycin)高度亲和(KD=9-26nM)且独特多样的HFNAP序列。该论文将体外筛选与机器学习模型耦合,直接生成活性变体,是一种新的发现功能性生物聚合物的方法。

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    Nat. Biomed. Eng. | 动物源性抗体人源化,Weizmann院团队打造CUMAb

    今天我们介绍由魏茨曼科学研究所生物分子科学系的Ariel Tennenhouse发表在《Nature Biomedical Engineering》上的工作。该工作提出了一种新的计算方法CUMAb,它可以在成千上万个人源框架上系统地嫁接动物源抗体的互补确定区,从而产生人源化抗体。该方法利用Rosetta进行原子模拟,根据能量和结构完整性选择设计。用该方法人源化的5个抗体与亲本动物抗体具有类似的亲和力,有些设计的稳定性还有明显提高。结果表明,与同源性最高的框架相比,非同源框架常常是首选,此外,许多仅在几十个突变位点不同、使用不同人源框架的CUMAb设计具有等效的功能。

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