AI+单分子技术联合揭示蛋白折叠「实时电影」，上海交大首次捕获钙结合蛋白隐藏中间态

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编辑 | ScienceAI

蛋白质如何从一条线性链折叠成精密的三维结构，是生命科学领域长期未解的谜题。

近日，上海交通大学樊春海、张宏陆团队与美国加州大学伯克利分校 / HHMI Carlos Bustamante 院士、斯坦福大学 Cristhian Cañari-Chumpitaz 博士合作，在 Science Advances 发表重要研究进展，通过 “AI+单分子技术” 创新技术体系，首次捕获钙结合蛋白折叠过程中的 “隐藏中间态”，并揭示了其动态折叠路径。

AI 预测静态结构已达巅峰，但动态折叠仍是 “黑箱”

自 AlphaFold2 问世以来，AI 预测蛋白质静态三维结构的准确率已突破 90%，几乎覆盖所有已知蛋白质。然而，蛋白质在千分之一秒内完成的动态折叠过程，却如同高速摄影中模糊的残影，始终难以捕捉。

研究团队张宏陆教授指出：“AI 能精准绘制蛋白质的最终样貌，却无法预演它折叠时的每一帧动作。” 这背后涉及毫秒级时间尺度下的多态转换、能量壁垒跨越等复杂机制，传统分子动力学模拟需耗费数万 CPU 小时计算 1 微秒过程，难以满足实际需求。

图｜刚性 DNA 框架结构增强的光镊单分子操控装置示意图

光镊 + DNA 折纸：给蛋白质装上 “纳米标尺”

研究团队突破性地将 DNA 折纸技术引入光镊单分子操控系统。通过设计刚性 DNA 框架结构替代传统柔性双链 DNA 力学传感器，团队将光镊的时空分辨率提升 46%，成功捕捉到钙结合蛋白 Calerythrin 折叠时转瞬即逝的两种中间态（I1 和 I2）。

实验显示，在钙离子调控下，蛋白质 C 端结构域率先折叠形成 “锚点”（I2），随后 N 端结构域通过两种路径逐步完成组装：或与 C 端协同折叠，或经历中间态 I1 的动态纠偏。这一发现颠覆了此前 “两态折叠” 的认知，揭示了钙结合蛋白折叠的层次性与纠错机制。

图｜钙结合蛋白 Calerythrin 的折叠全景图及隐藏中间态的捕获

AI 赋能：从结构预测到动态解析

研究团队进一步将实验数据与 AlphaFold 改进模型 AF-Cluster 结合，对中间态进行结构预测。AI 不仅成功还原了中间态的三维构象，还发现折叠路径受 EF-hand 结构域间柔性连接链的构象异构（如脯氨酸顺反异构）调控。

这种 “实验捕捉动态轨迹 - AI 解析分子细节” 的模式，为理解蛋白质折叠规律提供了双引擎驱动。张宏陆强调：“AI 虽无法直接预测折叠过程，但能通过结构聚类分析，帮助实验锁定关键动态节点。”

图｜AF-Cluster 深度学习方法预测中间态结构

合成生物学新范式：从 “设计结构” 到 “编程折叠”

该技术的突破对合成生物学意义深远。目前人工设计蛋白质常因错误折叠导致功能失效，而动态折叠路径的解析为优化蛋白质设计提供了新维度。例如，通过调控连接链的刚性或引入特定异构酶，可引导合成蛋白沿高效路径折叠，提升产率与稳定性。研究团队已将该技术应用于神经元钙传感蛋白（NCS-1）、钙调蛋白（CaM）等体系，未来有望拓展至工业酶、疫苗抗原等关键蛋白的理性设计。

未来技术：AI 与实验共绘生命分子折叠的 “数字孪生宇宙”

尽管动态折叠的全景预测仍是挑战，但这项研究开辟了 AI 与实验技术深度融合的新范式。随着单分子技术向更高分辨率迈进，以及 AI 对多构象聚类、能量景观建模能力的提升，科学家或将绘制出蛋白质折叠的 “动态地图”，实时预测并干预折叠路径。这不仅将推动疾病相关错误折叠蛋白的靶向治疗，更可能催生按需定制功能的 “智能蛋白质”，推动生物制造、纳米机器人等领域的颠覆性变革。

文章链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adv1962

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