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晚期前列腺癌患者AR-V7 mRNA检测的临床意义及检测方法探讨

引言

AR-V7是雄激素受体的一种异常剪接体,可表达一种C-端连接区域缺失,N-端区域仍保留转录活性的一种特殊蛋白。研究发现,AR-V7 mRNA的状态与新型内分泌疗法(NHT,如阿比特龙和恩杂鲁胺)的获益情况相关。

第一篇

背景

本研究通过对使用阿比特龙或恩杂鲁胺的患者(n=202),检测其AR-V7状态的研究,来更好的了解AR-V7在一线或二线NHT疗法的临床意义,并且探索肿瘤循环细胞(CTC-)、CTC+/AR-V7-、CTC+/AR-V7+的预后价值。

结果

1、患者入组

共202例患者(95例服用阿比特龙,107例服用恩杂鲁胺)被前瞻性的入组。CTC-、CTC+/AR-V7-、CTC+/AR-V7+的患者数量分别是53例(26.2%)、113例(56.0%)和36例(17.8%)。

以前未接受过阿比特龙和恩杂鲁胺的患者共124人,作为1线NHT人群,其中CTC-、CTC+/AR-V7-和CTC+/AR-V7+的患者分别是36例、73例和15例;以前接受过阿比特龙和恩杂鲁胺治疗的患者共78人,作为2线NHT人群,CTC-、CTC+/AR-V7-和CTC+/AR-V7+的患者分别是17例、40例和21例。

2、PSA响应

在所有的患者人群中(n=202例),对恩杂鲁胺或阿比特龙治疗有PSA响应的患者比例是:

CTC- 75.5%(40/53)、CTC+/AR-V7- 52.2%(59/113)和CTC+/AR-V7+ 13.9%(5/36)图1。经多变量逻辑回归分析发现,生物标志物状态对于PSA响应是独立预测因素。另外在1线NHT人群(n=124)和2线NHT人群(n=78)的研究中,在CTC-、CTC+/AR-V7-和CTC+/AR-V7+患者中对PSA响应的患者分布与所有患者人群的研究有相似的分布比例,并且经多变量逻辑回归分析发现,生物标志物状态对于PSA响应也被认为是独立预测因素(图2和图3)。

图1.所有的患者人群,n=202

图2. 一线NHT人群,n=124

图3.二线NHT人群,n=78

3、PSA-PFS

在所有的人群中,恩杂鲁胺和阿比特龙治疗后中位PSA无进展生存期分别是:CTC- 11.3个月,CTC+/AR-V7- 6.2个月和CTC+/AR-V7+ 2.1个月,经多变量回归分析发现,生物标志物状态对于PSA-PFS是独立的预后因素(图4.1)。在1线NHT人群和2线NHT人群中也有类似的研究发现(图4.2、图4.3)。

图4.在不同研究人群中的PSA-PFS比较

(1、2、3分别是所有人群、一线人群、二线人群)

4、PFS

在所有人群中,中位无进展生存期(PFS)分别是:CTC-患者 13.9个月,CTC+/AR-V7-患者 7.7个月,CTC+/AR-V7+ 3.1个月,在多变量回归分析中,生物标志物状态对于PFS是独立的预后因素(图5.1)。在1线NHT人群和2线NHT人群中也有类似的研究发现(图5.2、图5.3)。

图5.在不同研究人群中的PFS比较

(1、2、3分别是所有人群、一线人群、二线人群)

5、OS

在所有的人群中,中位总生存期(OS)分别是:CTC-患者 28.7个月(95%CI,28.4个月至未达到),CTC+/AR-V7-患者 29.5个月(95%CI,18.4个月至未达到),CTC+/AR-V7+ 11.2个月(95%CI 8.3-17.1个月),经多变量回归分析发现,生物标志状态是OS的独立的预后因素(图6.1)。在1线NHT人群和2线NHT人群中也有类似的研究发现(图6.2、图6.3)。

图6.在不同研究人群中的OS比较

(1、2、3分别是所有人群、一线人群、二线人群)

小结

本研究通过对1线和2线使用新型内分泌治疗的患者进行基于CTC的AR-V7 mRNA的检测,在PSA响应、PSA-PFS、PFS、OS 4个方面均发现,CTC-、CTC+/AR-V7-和CTC+/AR-V7+是独立的预后因素。

第二篇

背景

在CRPC患者中,尽管基于CTC的AR-V7 mRNA检测与阿比特龙和恩杂鲁胺的治疗获益相关,但是该检测需要对血液样本和可检测的CTCs进行精细的处理。

本研究利用ddPCR建立并验证了一种快速、绝对定量AR-V7和AR 全长(AR-FL)mRNA水平的液体分析方法,并在mCRPC患者中验证了对阿比特龙或恩杂鲁胺疗法抗性的的预测性能。

结果

1、患者入组

85例患者入组,患者中56例服用阿比特龙和29例服用恩杂鲁胺。

2、外周血中AR-V7检测

首先,研究人员通过对100万个白细胞背景下,1个VCaP细胞(人前列腺癌细胞株)的AR-V7 mRNA反复检测,评估ddPCR实验对于AR-V7和AR-FL检测分析的有效性;第二,对85例mCRPC患者和28例健康人群(作为对照组)的外周血进行AR-V7和AR-FL定量分析(图7A)。其中对照组中有18例可以检测到AR-V7表达。为了对AR-V7表达量标准化,研究人员将AR-V7转录的片段与整个AR(AR-V7+AR-FL)转录片段相比,并在随后的分析中使用该比例。在mCRPC患者的外周血中AR-V7片段的比例范围是0%-4.0%(平均是0.3%,图7B)。利用健康人员中最大的AR片段的比例(0.6%)作为cut-off值,区分“高AR-V7水平”和“低AR-V7水平”两组(图7B)。在85例患者中,有15例(18%)患者属于“高AR-V7水平”的小组。

图7.AR-V7定量检测

3、患者外周血中AR-V7状态预测PSA响应

在高AR-V7水平组中,患者对PSA均无响应(0/12);在低AR-V7水平组中,50%(31/62)的患者对PSA有响应(图8)。因此在单变量分析中,AR-V7状态与PSA响应显著相关。经多变量逻辑回归分析发现,AR-V7状态与PSA响应显著相关,外周血中高AR-V7水平对于PSA不响应是独立的预测因素。

图8.AR-V7状态与PSA响应的关系

4、在外周血中AR-V7状态预测PSA-PFS、临床PFS和OS

高AR-V7水平与比较短的PSA-PFS(2.4个月 vs 3.7个月)、比较短的临床PFS(2.7个月 vs 5.5个月)和比较短的OS(4.0个月 vs 13.9个月)显著相关(图9)。经多变量回归分析模型分析,AR-V7状态仍与PSA-PFS(HR 7.0 95%CI 2.3-20.7)、临床PFS(HR 2.3 95%CI 1.1-4.9)和OS(HR 3.0 95%CI 1.4-6.3)显著相关。进一步研究发现,增加AR-V7表达水平对于较差的OS是独立的预测因素。

图9.外周血中AR-V7与PSA-PFS、cPFS和OS的关系

小结

检测外周血中AR-V7 mRNA水平可以简单、准确的预测接受阿比特龙或恩杂鲁胺的mCRPC患者的治疗结果。

总结

对于1线或2线使用阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的CRPC患者,CTC+/AR-V7+的患者相对于CTC- 或CTC+/AR-V7-的患者在PSA响应、PSA-PFS、PFS、OS四个方面均显示疗效差,并且CTC-、CTC+/AR-V7-和CTC+/AR-V7可作为独立的预后因素。

对于使用阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的CRPC患者,利用ddPCR实验区分外周血中AR-V7 mRNA的状态,其中“高AR-V7水平”患者约占15%的比例,并且外周血中AR-V7的状态与PSA响应、PSA-PFS、临床PFS和OS显著相关。

参考文献:

Antonarakis E S, Lu C, Luber B, et al. Clinical significance of androgen receptor splice variant-7 mRNA detection in circulating tumor cells of men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with first-and second-line abiraterone and enzalutamide[J]. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2017, 35(19): 2149-2156.

Seitz A K, Thoene S, Bietenbeck A, et al. AR-V7 in peripheral whole blood of patients with castration-resistant prostate cancer: association with treatment-specific outcome under abiraterone and enzalutamide[J]. European urology, 2017, 72(5): 828-834

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  • 原文链接https://kuaibao.qq.com/s/20181031G0AXPR00?refer=cp_1026
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