关注 | 中美欧同期发文推动临床应用贝叶斯方法

【来源：中国食品药品监管杂志】

1月12日，FDA发布《药品与生物制品临床试验中贝叶斯方法学的应用》指南草案，为贝叶斯方法在药物临床试验中的规范应用提供了系统框架，帮助研发人员更好地利用现有数据提高临床试验效率以更快地为患者提供安全有效的治疗方案。

贝叶斯统计是一种基于贝叶斯定理的统计推断方法，其核心在于将试验收集的数据与反映参数先验信息（prior information）的先验分布（prior distribution）相结合，形成更新认识后的后验分布（posterior distribution）。先验分布总结的是研究开始前目标参数的已有信息与不确定性，后验分布则用于对有效性或安全性做出统计推断。

无独有偶，我国CDE于1月21日定稿了《药物临床试验中应用贝叶斯外部信息借用方法的指导原则（试行）》，EMA也于1月30日发布了《关于制定在临床研发中使用贝叶斯方法的思考性文件的概念性文件》，启动指南制定工作。

此次中、美、欧三地药监部门的“不约而同”，标志着贝叶斯统计方法已从学术转向常规应用。对于药企，这既是机遇也是挑战：一方面，在罕见病、儿科用药等临床试验困难的领域，通过合理借用外部信息有望缩减样本量；另一方面，监管机构对先验分布的构建、模拟技术的严谨性以及敏感性分析的深度提出了更高要求。统计学的进步本质上都是在证据的“质”与“量”之间寻求更优解。贝叶斯方法将促使临床试验从单一的数据处理转向系统的科学知识动态累积。

下面简要概述FDA指南内容，作为导读，仅供参考。建议临床开发者详细对比三份文件。

FDA已接受多个领域应用贝叶斯，并提供可接受标准

该指南定义了先验分布、似然函数（likelihood function or likelihood）、后验分布等关键概念，并列举了贝叶斯方法已在申报中使用的多种情景，包括：

借用先前临床试验的信息

使用外部对照或非同期对照（Nonconcurrent Control）数据增强随机化同期对照

儿科外推

在相似疾病或疾病亚型间借用信息

在患者亚组之间借用信息

肿瘤学中的剂量探索试验

在成功标准（Success Criteria）方面，指南特别指出，对于采用贝叶斯推断作为主要估计目标的试验，基于总I类错误率（Familywise Error Rate，FWER）控制的传统成功标准可能不再适用，有必要预先仔细设定替代的成功标准。贝叶斯方法的成功标准通常基于真实治疗有效性超过某一阈值的后验概率来设定，一般形式为Pr（d>a）>c，其中d代表治疗有效性的总体水平，a是认为治疗有益的最小效应阈值，c是支持有效性结论的最小概率水平。确定a和c的主要方法包括：

校准至I类错误率：适用于旨在促进复杂适应性设计或使用无信息先验的贝叶斯方法，可通过选择a和c将总体FWER控制在特定水平。

直接解释后验概率：当先验分布能够准确总结试验前的既有信息时，决策可直接基于后验概率本身的解释。

基于获益-风险评估或决策理论：将成功阈值的设定置于更广泛的决策背景中，综合纳入产品风险、疾病严重程度及现有疗法可及性等因素，并可进一步采用决策理论框架，以最小化期望损失作为确定批准标准的依据。

其他考虑：对于包含期中分析的试验，需为每个决策点预设成功标准；所有使用贝叶斯方法的主要及关键次要终点均应明确成功标准。

指导先验、估计目标等具体操作，不指定统计软件

在操作特性评估方面，贝叶斯与频率学派（frequentist）框架存在差异。贝叶斯推断的设计与分析特性同时依赖于先验分布与观测数据。

使用先验分布是贝叶斯方法与频率学派方法的主要区别。指南特别强调信息先验（Informative Priors）与非信息/最小信息先验（Noninformative and Minimally Informative Priors）的区别。信息先验将外部信息借用到当前试验的分析中，其构建过程更为复杂，需要更大量的论证；非信息或最小信息先验则表达一种普遍的不确定性立场，通常在没有相关外部信息时使用，且其对结果的影响往往较小。指南还对怀疑先验（Skeptical Priors）等类型、先验影响的量化及敏感性分析等方面提供了具体指导。

关于估计目标与缺失数据，ICH《E9（R1）：临床试验中的估计目标与敏感性分析》同样适用于贝叶斯试验。当借用外部信息时，申办者必须仔细评估外部数据源与前瞻性试验在估计目标与估计量上是否一致。理想情况下，两者应采用相同的主要估计目标与估计量。若不一致，申办者或可考虑用前瞻性试验的方法重新分析外部数据，但需注意可能引入的偏倚。此时应尽早与FDA沟通相关计划。

在软件与计算方面，FDA不指定特定统计软件（基于2015年一份声明），但要求所用软件可靠且有适当的测试文档。贝叶斯推断常需依赖各种近似抽样算法进行统计推断。指南强调申办者应确保所用算法对特定模型的可靠性，可能有必要通过模拟评估计算的准确性和可靠性。对于更复杂的模型，申办者应在最终选定模型前进行评估，并在遇到抽样或收敛问题（sampling or convergence issues）时提供更详细的文档。

指导贝叶斯方法的记录和报告

在文档记录与报告方面，指南要求临床研究方案应描述并论证设计及计划的统计分析方法，包括支持拟议先验分布、外部信息借用、似然函数、成功标准及试验操作特性的详细信息。临床研究报告中，除常规内容外，采用贝叶斯分析的试验还应提供：

设计和分析计划的主要方面。

计划的统计学分析结果，包括疗效估计（treatment effect estimates）、估计的不确定性、是否达到预设成功标准，以及对估计目标边际后验分布的描述。

敏感性分析结果，包括结果和结论对先验分布其他合理选择的敏感性。

模型检查结果，包括对先验数据冲突（prior-data conflict）的评估。

抽样收敛诊断报告。

所用分析软件及版本详情。应提供所有主要和关键次要分析以及敏感性分析的记录代码。对于使用马尔可夫链蒙特卡洛算法（MCMC）的贝叶斯分析，应提供足够细节以确保结果可重现，包括报告链初始化时使用的种子数（seed number）。

关于关键试验目标和分析证据的总体结论讨论。

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来源：识林

编辑：谯英固

审核：赵燕宜

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