8分钟构建一套完整工艺放大体系实操关键

工 艺 放 大 简 介

在工艺放大过程中遇到的很多“意外”,都是可以预测的,如果小试时能多注意一些细节,做一些简单的实验,收集一些数据,对以后的工艺放大会有很大帮助。

试验采用的玻璃烧瓶,一般不会有腐蚀问题(玻璃不耐氢氟酸和可能分解产生氟的化合物、热的浓碱)。但生产中物料和材质的相容性是必须考虑的,这也是GMP对设备选型的要求。如果小试时能考虑做一下材质的腐蚀试验(在反应体系中加入不锈钢或其它材质试片)就会节省以后设备选型时的时间。简单测量一下滤饼的堆密度,有利于今后生产中对于产品滤饼体积的估算和设备选型,过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度都有一定关系。

工 艺 放 大 中 的 常 见 问 题

工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变,这会影响到产品的产率和纯度,这主要是小试的混合效果和生产不一致。如果在小试已经评估过转速的影响,在出现问题时,就会快速找到原因,中试车间的反应釜都配有变频调速,可以进行适当的调整以确定合适的转速。

放大中,产品的分离也会出现问题,生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平,杂质不能完全洗去。带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备,在某些工艺条件下可以代替离心机,使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆,洗涤效果要比离心机好。

产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响,小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。在实际生产中,由于蒸馏时间的延长,导致产物分解,发生副反应的情况出现多次。

放大问题产生的原因,对于反应机理不理解,结晶和混合是最常见的三种原因。在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关,但根本在于对于化学的理解,除了主反应,还会有什么副反应发生?什么条件下会促进副反应的发生?放大中什么会改变?这些改变对反应选择性会有什么影响?在生产实际中,目前反应釜的传热条件基本无法改变(可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差,加热/冷却的速度来减少局部过冷/热),混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。

建 立 工 艺 放 大 体 系 关 键 点

1

工艺放大中的团队合作

只有不同专业人员的紧密合作,才能得到稳定、可放大的工艺。化学家对于各种变量对于产品质量的影响有着深刻的理解。工艺工程师对于什么样的操作在生产中是不可行的或不安全的有更好的认识。

同时、如前文所述,有很多测试是化学家在工艺发展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸馏的实验,记录一下物系的压力、密度等物理参数。

2

工艺发展和操作的原则

无论公司的大小,都需要制定一些基本的规则保证小试工艺安全的转移至公斤实验室和中试车间。

建立清晰、严格的规程和需要小试提供的文件资料,顶住压力,即使在有时限要求的情况下,依然严格执行。这些资料包括生产操作规程,并且有按此操作规程进行的三批小试试验,至少一批采用和生产相同规格的原料。清洗验证方案,避免交叉污染的可能。工艺安全分析资料。

虽然上述要求会影响“效率”,但在严格执行下,多年来没有出现过严重的事故和放大失败的批次。

3

工艺试验设备台帐

建立公斤实验室和中试车间主要设备(反应釜、过滤器、干燥器、泵等)的操作和维护日志。包括批记录、清洗记录、验证记录和其它维护记录。

4

样品数据库

建立样品数据库,收集整理每一个样品(产品、湿滤饼,蒸馏液,工艺副产物)数据。包括生产批号、采集时间、分析结果等。这些数据具有重要参考价值,收集整理可以保证数据不遗失。为了研究和法规的原因,常需要对这些样品再次分析确定,同时可以进行质量恒算。

5

样品保存

随着样品数据库建立,需要设立专门的样品室保存样品,注意干燥、避光、低温。重要的是建立一个体系,便于需要时可以快速找到需要的样品。

6

固定工艺

在试产前确定和解决相关问题。在放大前的最后时刻变更工艺是危险的。可能导致意外和安全问题。

7

工艺风险评估(hazop分析)

在新工艺试产前要进行风险评估。应有不同部门人员组成评估组,对于整个工艺安全和预防措施进行详细审核。

没有100%安全的工艺,但根据评估结果就可以采用相应的措施,避免或者减少安全事故。

8

确定反应能量

对于放热反应的危害认识不足或没有辨识,这可能是造成重大伤害和事故的主要原因。生产中反应釜单位体积的传热面积远小于小试烧瓶。500ml烧瓶的传热面积大约为0.02㎡,而4000L的反应釜只有10.7㎡传热面积。

因此安全的放大反应需要进行量热或类似的实验。对于这方面的工作,正逐渐引起我们的重视。虽然没有发生过严重的事故,但生产中的冲料时有发生。在小试阶段要避免采用含有高能官能团的化合物(如含有多个胺基的化合物,四氮唑、水合肼),可能产生自由基的反应和产生气体的反应要有足够的重视,并在工艺转移时描述清楚。

9

建立生产操作规程

生产操作规程的重要性无需多说,重要的是保证规程的时效,尽量减少文字错误。利用文档编辑时使用“复制—粘贴”在带来便利的同时,也会导致无意间的错误。这也是小试按照工艺规程重复实验的重要性。

10

原材料控管

实验采用工业级原料,在扩产前对所有原料进行小试实验。这样如果放大不成功,可以直接消除原材料的原因。除了原料的化学纯度,物性对于反应也会有影响,比如固体物料的颗粒度。

11

把握积累工艺数据机会

为了准备中试生产需要大量的劳动、时间和金钱。然而很多时候,仅有有限的数据被收集。这就是为什么要尽可能利用每批生产机会去学习的重要性。一个详细的取样和分析计划可以帮助完成质量平衡计算,辨识没有预期的副产物和解决其它可能产生的放大问题。每一股工艺物流(包括废弃物)都要称量、取样。没有其它机会能象中试这样收集这么多的数据!

所有的观察现象都应记录,分离的中间体和样品应该留样备用。要利用机会收集尽可能多的放大数据并对生产进行详细的总结分析形成报告以备将来参考。

在生产转移时需要进行验证,在此之前需要进行试产熟悉工艺,确定工艺规程和操作规程,如果试产顺利,验证的时间也会缩短。而试产的顺利取决于前期的小试研发、中试阶段对于工艺问题研究的深入程度。

工 艺 放 大 总 结

在工艺放大的过程中,严格遵守在小试过程中所形成的工艺流程,不随意更改;严谨记录工艺放大过程中实现现象、工艺参数,形成重要的原始资料。工艺放大过程中,经验是很重要的,也有很多优秀的参考文献值得学习和采用。

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