Nature | 美国研究所发布算法大赛 寻找可做癌症疫苗的蛋白突变

选文/校对 | Aileen 翻译 | 姜范波

如何刺激免疫系统对肿瘤产生反应，是个神秘莫测的事。

激发T细胞（右边）攻击癌症细胞（左边）是癌症疫苗研究的核心。

预测性算法能否成为癌症疫苗研制的关键？两个美国的非盈利组织计划通过一组计算机程序的对抗赛，从一个病人的肿瘤DNA中预测出个体化疫苗的最佳候选者。

位于旧金山的派克肿瘤免疫治疗研究所（TheParker Institute for Cancer Immunotherapy）和纽约市癌症研究所（Cancer Research Institute ofNew York City）12月1日宣布了上述的算法大赛。这是一个耗资数百万美元的联合项目中的一部分，该项目旨在解决尚不成熟的肿瘤免疫治疗（http://www.nature.com/news/cancer-treatment-the-killer-within-1.14955）的主要难题：在肿瘤患者的数百个癌性突变中，哪些可以吹响免疫系统攻击肿瘤细胞的集结号？

如果成功，它可以推动个体化癌症疫苗的开发。这些变异的蛋白质片段，激发机体针对它们的自然免疫反应。因为这些突变仅存在于癌症细胞中，在正常细胞中没有，人们希望这可以提供一种无毒的方法来攻击肿瘤。

这个思路受到追捧。2014年，新闻报道，含有这类突变蛋白的疫苗消灭了老鼠体内的肿瘤，由此掀起了探索该方法是否能适用于人类的热潮。一波生物技术公司应运而生，学术界的实验室也纷纷进行临床实验。

然而直到现在，仍然面临一个挑战。要成为一个好的候选疫苗，癌症突变蛋白必须能被免疫系统的士兵T细胞识别。为了达到这个目的，肿瘤细胞必须先被分解成片段，然后这些片段结合到特殊的蛋白质上，运输到细胞表面，展示给经过的T细胞。

而疫苗研发人员必须解决的一个关键技巧是，通过肿瘤的DNA来预测哪些突变是靶标。康乃狄克大学法明顿医学院的免疫学家PramodSrivastava 说：“我们可以通过测序找出突变，但是无法知道这成百上千的突变中哪些是真正能够保护人们，抑制癌细胞生长的。”

方法之一是用算法预测突变蛋白的哪些部分可以被T细胞识别。通过分析哪些蛋白被裂解、哪些裂解后的蛋白被呈递分子送到细胞表面，人们可以找到答案。

但是每个实验室都有自己的“秘方”，圣路易斯华盛顿大学的癌症免疫学家RobertSchreiber如此说。并且，大多数的“秘方”预测性都不强。来自新泽西州普林斯顿的生物技术公司Advaxis的首席科学家RobertPetit估计，算法的准确性可能低于40%。

为了解决这个问题，派克研究所和癌症研究所启动了他们的挑战。他们组织了30多家使用算法的实验室，对同样的DNA和RNA应用各自的秘方。测序序列来自像黑色素瘤和肺癌这样的肿瘤组织，它们通常都拥有非常多的突变（见突变地图：http://www.nature.com/news/algorithms-compete-to-predict-recipe-for-cancer-vaccine-1.21152），因此也为疫苗提供了足够多的可能。

另外数十个实验室检测肿瘤组织中的T细胞是否识别了这些片段，并被它们所活化——这是一个好的靶标标志。联盟不会公开赢家名单，而是希望利用最准确的算法为临床试验设计疫苗。

因此算法为这个复杂的问题提供了一个快捷的答案——如果个体化疫苗要大规模使用，这将是关键的一步。Srivastavabia表示，但是说到底，改进算法最好的方法是从动物实验中收集更多的数据，找到T细胞如何天然应对突变。他的实验室以及其他的实验室正在制备数百个推断性的个体化肿瘤疫苗，用在老鼠身上，以检测它们对癌症的治疗作用。

约翰霍普金斯大学的癌症免疫学家Drew Pardoll担心，算法可能完全无法包含影响T细胞反应的某些因素。比如，如果在肿瘤发展早期产生的突变被免疫系统视为“正常”，则不那么合适作疫苗。Pardoll辩称，这个领域需要更快、更简便和更精确的实验室检测方法来确定哪些突变能够最好的激发T细胞反应。“关于做出最完美的预测的规则，我们知道的还不够多。”他说，“算法可以无限期地做下去，但是你并不知道是否在改进。”

既然没有一个快速的实验室检测方法，公司仍然需要算法。剑桥NeonTherapeutics 公司的首席商务官RobertAng则认为，“尽管算法不完美，已经有证据表明，这个方法事有用的。改进算法很有意义。