深度解读8分+围绕免疫治疗对泛癌展开建模和分析

今天分享的是2020年6月份发表于Clinical Cancer Research的一篇文章，标题是Multifactorial deep learning reveals pan-cancer genomic tumor clusters with distinct immunogenomic landscape and response to immunotherapy，影响因子8.911，文章整体思路倒比较简单，门槛应该是深度学习建立模型了，基于MSI、SCNA、mTMB的信息深度学习后对数据集进行分类，后研究了不同分类的差异以及在不同分类下相同肿瘤的差异，主要包括免疫微环境、表达差异（基因、通路等）和生存差异。

术语

MSI (microsatellite instability) 微卫星不稳定

TMB（tumor mutation burden）肿瘤突变负荷，这里使用的是mTMB（modified TMB），定义为突变唯一基因数目；

SCNA （somatic copy number alterations）体细胞拷贝数变异

TIL （tumor infiltrating lymphocyte）肿瘤浸润淋巴细胞

研究思路

结果

2.1 泛癌种深度学习模型的建立

利用DBN（deep belief networks）进行深度学习模型的建立，对整合的免疫检查点抑制剂相关的信息（MSI、SCNA、mTMB），执行深度自动编码进行分层，将样本分成4个基因组类别，并且基于免疫基因表达和肿瘤浸润淋巴细胞分析分为cold和hot免疫微环境（a）；箱线图展示4个基因组类别在MSI、SCNA和mTMB方面的差异（b）；并且对不同肿瘤进行了4个基因组类别下样本量的展示，超几何分布检验得到相应p值（c）；

2.2 不同基因组类别的免疫微环境差异

用GSEA分析对不同基因组类别进行了免疫相关通路表达的比较，并用热图进行高低表达展示（红色代表高表达，蓝色代表低表达，颜色深浅与p.value呈负相关，即颜色越深，p值越小）（a）;除此之外还比较了错配修复相关基因在不同类别下的突变频率差异（b），这里突变频率是用基因组类别内的突变事件/（样本数*MMR基因数）；GC1和GC3基因组类别内免疫相关通路上异质性很强，GC2为高表达，GC4为低表达；

2.3 不同基因组分类下的肿瘤有不同的生物学表型

这里比较了GC1和GC3里（前面有提到两个类别的异质性）的HNSC（头颈癌）和BRCA（乳腺癌），并将乳腺癌分为TNBC和Non-TNBC来作比较；主要包括1）肿瘤浸润淋巴细胞、免疫刺激相关基因、免疫抑制相关基因的比较（a，头颈癌；d，三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌）；2）PD1和PD-L1表达在GC1和GC3的头颈癌表现均为GC1中表达较高，且有统计学意义（b）；3）三阴性乳腺癌在4个类别中数目的比较，在GC3和GC4中三阴性乳腺癌的样本富集数相对更多，且有统计学意义（c）；

2.4 不同基因组分类下的肿瘤有不同的临床表现

上图比较了相同肿瘤在不同基因组分类下的生物学表现差异，这里主要是对不同的基因组类别进行了生存分析；在整个分类下，不同的病人OS（总生存期）有很大差异，且具有统计学意义（a）；此外还对在不同基因组分类下的肿瘤（ACC、BRCA、GBMLGG、LIHC、SARC、UCEC）进行了生存曲线的绘制，可以看出不同基因组分类下，相同的肿瘤总生存期存在很大差异（b-g）；

2.5 基因组分类与对免疫检查点抑制剂的响应有关

以上是对TCGA数据集的探索，后续作者利用深度学习获得的模型对黑色素瘤数据集Van Allen’s cohort和Snyder’s cohort进行了分类，并对免疫治疗的相应（a、c）和生存分析（b、d）进行了比较，不同基因组分类对免疫治疗的响应和总生存有差异，且具有统计学意义；

结语

文章整合的信息包括MSI、mTMB、SCNA，均与免疫检查点抑制剂响应相关，对数据集分类后分析的内容主要包括免疫相关通路、免疫刺激基因、免疫抑制基因等表达差异和生存差异；对外部数据集的分析除了生存分析外，还对不通类别下的样本响应情况进行了比较；分析围绕着免疫检查点抑制剂展开，大家在对数据集分组后如果要做免疫相关分析，也可以参考这篇文章的内容展开。