Genomics of lethal prostate cancer at diagnosis and castration-resistance
基于致命前列腺癌诊断水平和去势抵抗的基因组学
前列腺癌患者间的基因组异质性已被公认。但是,根据预测的基因组生物标志物指导治疗选择的前列腺癌分子分层仍是一个未满足的临床需求。最近的基因组研究已经阐明了这种患者间的异质性,确定了多个潜在的可操作的改变,目前正在临床试验中进行评估。AR基因的改变(突变、扩增和结构变异)在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中更为普遍,并且与去势抵抗的发展有关。此外,与非转移性前列腺癌患者相比,TP53、RB1、PTEN和DNA损伤修复(DDR)基因中的功能缺失在mCRPC中更为常见。但是目前还不清楚这些差异是对治疗暴露反应的进化过程的结果,还是反映了不同的疾病亚型有不同的结果。因此,本研究旨在描述致命前列腺癌原发肿瘤活检的基因组概况。作者假设这些原发肿瘤会因先前与mCRPC相关的改变而富集,并且与那些不复发的原发前列腺肿瘤不同。此外,作者评估了一组相同患者、匹配的、未经治疗的和mCRPC活组织检查,以确定这些基因组缺陷在肿瘤进化治疗过程中是否发生了变化。
雄激素去除治疗(ADT):前列腺癌存在激素依赖性,降低雄激素水平和/或阻断雄激素受体可以抑制前列腺癌的生长,临床上将抑制睾丸雄激素分泌或抑制雄激素活性的治疗方法统称为雄激素去除治疗,即前列腺癌的内分泌治疗。
去势抵抗(CRP):对消除性内分泌治疗手段产生抵抗。
作者在2015年3月至2017年12月期间,收到652例原发肿瘤样本;87例(13%) 因DNA产量低或DNA过度降解而被丢弃。靶向下一代测序(NGS)在565例前列腺癌诊断活组织检查中获得成功。由于在ADT前活检未被收集,或诊断基于转移性活检而不是基于未治疗疾病阶段,54例被排除。随后作者分析了剩余511个样品的NGS;其中,有41例(8%)未通过质量控制阈值,被弃用。最终分析评估470例。
根据诊断原发灶的结果,设置样本:一组为局限性前列腺癌,一组转移性前列腺癌。
图1 基因组畸变的检测
作者展示了470例未经治疗的原发性前列腺癌活组织中无意义、插入、剪接位点突变、相关的错义突变,以及检查的拷贝数变化。(这些患者后来发展为转移性去势抵抗性疾病)
表2 在原发肿瘤中调整Gleason评分,比较在原始诊断时有或没有同步转移的患者中临床相关基因改变的患病率 在调整Gleason评分后,CDK12突变在Gleason≥8或更高的病例中富集。(表格的粗体表示P<0.05。使用Fisher精确检验) 在调整Gleason评分后,SPOP突变在Gleason≥8或更高的病例中富集。(表格的粗体表示P<0.05。使用Fisher精确检验)、
3、未转移的原发性前列腺癌患者队列与TCGA队列进行基因组学的比较
表3 原发性前列腺癌的队列1和TCGA队列的比较(队列1包括诊断时未转移的原发性前列腺癌患者)作者将致命性前列腺癌(诊断未发生转移的原发灶)与TCGA队列(预后较好)进行基因组学的比较,发现:
表4 基因缺陷与临床结果的关系
补充图 原发肿瘤中有或没有RB1突变或深度缺失的患者转移时的总体生存曲线
OS定义为从诊断日期、转移性疾病日期和CRPC日期到死亡或最后一次随访日期的时间。为了解释被诊断为新发转移性疾病和局限性疾病的患者之间的差异,生存数据来自转移性疾病的第一个证据。对最后一次随访时存活的患者进行审查,用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验研究了基因组畸变与生存率的关系。通过分析曲线,可知原发肿瘤中RB1突变的患者的OS明显缩短(P = 0.006)。
作者对参与本研究的61例患者进行了mCRPC活组织检查,以进一步研究在ADT和后续治疗进展后,是否能在活组织检查中更经常地检测到某些基因畸变。作者使用与初级治疗初期样本相同的面板,对61例mCRPC活组织切片进行了有针对性的二代测序检查。随后,作者采用低通全基因组测序(WGS)方法比较了52例原发和mCRPC样品中有足够DNA的拷贝数情况。
图2 在相同病人、配对、首次未经治疗和mCRPC活组织检查之间的基因组谱的差异
小结
470例原发性前列腺癌演变为致命前列腺癌的基因组图景表明,TP53和DNA修复基因异常的频率更高。初始的未治疗样本中,DDR基因的突变和缺失的发生率与之前对mCRPC的描述相似,意味着致命的前列腺癌在出现去势抵抗之前,从诊断开始就富集了DNA修复缺陷。在比较同例mCRPC和初诊活检时,观察到AR、TP53、RB1和PTEN改变的检测有显著差异,但在患者匹配的初治原发性肿瘤中没有检测到,意味着RB1和TP53功能的缺失是导致去势抵抗相关的表型改变的原因。mCRPC活检中没有发现DRR基因的改变。
局限性:研究的主要局限性在于每个时间点和患者只有一个活检核心,作者不能评估肿瘤的空间异质性。由于既往研究报道了癌灶间基因组异质性,原发性前列腺癌可以是多灶性的,因此作者不能排除在某些情况下,原发肿瘤样本可能不能代表原发活检中的优势肿瘤克隆。作者在匹配的mCRPC活检中观察到的某些差异可能不是由于治疗选择压力造成的,而是来自这些原发肿瘤的其他区域。
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