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“学科交叉的魅力”名师系列讲座第一期第三讲

饶毅:脑、物理、化学、

生物、心理认知的交叉研究

导言

“学科交叉的魅力”名师系列讲座由北京大学前沿交叉学科研究院策划和主办。它的缘起是学院之前每年都要举办的“交叉学科研究生论坛活动”,今年由于疫情而改为线上讲座的形式,希望以此来欢迎更多的人参与。第一期邀请了四位报告人,分别是韩启德、乔杰、饶毅和钱乘旦教授,他们将从不同的角度来阐述学科交叉的魅力。

本次系列讲座的第三讲由北京大学讲席教授,脑研究所所长,北京脑科学中心主任、首都医科大学校长饶毅主讲,他的题目为“脑、物理、化学、生物、心理认知的交叉研究”,讲座由北京大学化学与分子工程学院教授、北京大学研究生院副院长、北京大学前沿交叉学科研究院副院长陈鹏主持。

脑、物理、化学、生物、

心理认知的交叉研究

陈鹏:作为一名科学家,饶老师用分子生物学和遗传学研究神经系统的发育和功能,从果蝇到人脑,从细胞到高级功能,他用多学科交叉途径进行研究。作为一名教育家,饶老师不仅推动生命科学和医学教育改革,还一直自编教材讲授本科生课程。他创办《知识分子》期待改善科学文化。下面有请饶老师。

饶毅:我今天想通过自己四十二年对研究的思考和经历,与同学们交流:从学生到老师,为什么希望研究神经系统、怎么研究神经系统?我的全部科学生涯是在探索神经系统的奥秘。当然脑也在我们研究的范围内,因为它是神经系统的一部分。虽然我长期研究果蝇的脑,近年我们研究了人脑,也顺便把自己的脑看了一遍。这是我的大脑的核磁共振成像(fMRI)。核磁共振作为一种物理学方法,可以帮助我们看到活体的脑。也就是说为了得到我的脑部成像图片,并不需要先杀了我、把脑取出来才能看到,而是我活着时候就能看到,看完了我还是活的。请看录像:

“从物理学来说,生物的出现是奇迹,是无机原子逆热力学第二定律;从生物学来说,按进化规律产生遗传信息指导组装人类是奇迹。超越化学反应结果的每一位毕业生都是值得珍惜的奇迹;超越动物欲望总和的每一位毕业生都应做自己尊重的人。”有些同学可能看过我在2015年北大本科生毕业典礼上作为教师代表的发言。今天加的视频是在核磁共振仪器下,我在复述上述文字时,核磁共振的过程。如何透过皮肤看到头颅,透过颅骨看到脑袋,再透过脑膜看到大脑本身?把脑剖析给大家,会不会有点危险?万一再过一万年,人们可以通过这样的图像可以看清楚思想/灵魂的话,我的思想/灵魂就被记录保存下来了。我希望自己的灵魂比较好,不怕剖析。

饶毅在2015年北大本科生毕业典礼现场发言录像与核磁共振成像对比示意图

核磁共振可以做功能成像,观察你在看东西、写东西、做事的时候哪个脑区有活动。例如在我听的时候,颞叶听觉皮层就亮起来了。还有几个特定脑区是在我的手或者脚运动时候,会活动起来。在你们(屏幕)的右下角,从脑袋后侧看到的两团红色区域,是我在看东西时活动的脑区,这个脑区是初级视觉皮层。在我把自己当成实验动物的时候,初级视觉皮层有一点怪异,大家可以看见,我的左脑和右脑的视觉皮层是不对称的。从一两个人来看,视觉皮层不对称,不知道会造成什么结果。也许个人视觉特别厉害,或者特别不厉害,也许不影响视觉。

饶毅与爱因斯坦大脑对比图(上)和饶毅大脑神经纤维磁共振成像(下)

因为自己怪异,所以就去搜索了一下,看看有没有其他人也有这种缺陷,至少看看在过去有没有初级视觉皮层不特别对称的人?这个核磁共振成像的图还是我的脑。旁边这个图是福尔马林固定的,不是核磁共振的图,所以这两个图不能完全做比较。但是,这个脑是爱因斯坦同学的脑。那么爱因斯坦同学的脑被我仔细看一阵以后,发现它也有两侧的不对称性。从顶上看,这是我的脑这是爱因斯坦的脑,从顶上看,这是他的左脑,这是他的右脑。我们不能说这是缺陷,还是说双侧有点不太一样。当然我的脑跟爱因斯坦的脑是不能比的,人家的脑太聪明了,只是刚刚来开个玩笑。刚才是核磁共振成像,这是脑磁图,另外一种成像。脑磁图在时间反应上更快。这是我在听音乐的时候,我的不同的脑区在脑磁图上的反应。一般来说,一个非常懂某一个东西,比如懂音乐的人,他在听音乐的时候,他用得脑区会比较特异、比较少,另外一种像我这种人,听音乐的时候也不知道在听什么东西,脑的大部分区域全亮起来。这个也是核磁共振成像做得一个伪彩的图。这是在看我脑区里面哪些地方有神经纤维的大概走向。这一束一束的不是一根神经纤维,而是很多神经纤维的走向。

我对脑的兴趣比较早。在大学学习时曾有一段时间,我犹豫是要研究神经科学,还是研究免疫学。我在1983年发表过一篇文献综述,这篇文献综述里面是介绍一个分子叫组织胺,它是一种神经递质,但它也与免疫系统有关系,所以那时我还没决定是从事神经生物学还是免疫学。

之后我对神经生物学更感兴趣。最开始做研究,主要是用得果蝇而不是人。这是一张果蝇头部的电子显微镜图片,那么它当然比人的头要小很多。但它居然也能做很多事情,它能飞、还能唱歌。雄果蝇为追求雌果蝇时是唱歌,雌果蝇听到歌声,如果它愿意,它会停下来。

果蝇的脑那么小,却能做很多(事情),,为什么呢?我于1985年到1991年在旧金山加州大学读研究生,完成的第一项课题是研究果蝇脑的发育。三十年前的1990年5月10号,我和我的研究生导师Lily and Yuh-Nung Jan发表了我的第一篇研究论文。脑是怎么长出来的?有什么基因参与果蝇大脑的发育?我研究的基因名字叫 big brain,缺乏这个基因时,果蝇胚胎的神经系统比正常的大很多,神经元的数量、神经胶质细胞的数量都增加,而表皮减少。我们去研究这一基因在果蝇胚胎发育中的功能,也拿到这个基因的序列,然后去克隆这个基因。

饶毅的笔记本与手工测序结果

你们的左边这个图是我1987年的一个实验笔记本。在你们右边,是那篇论文的发表的情况。克隆一个果蝇的基因,相当于从遗传疾病的病人克隆疾病罹患基因。突变种果蝇相当于患遗传病的病人,分析“病人”及其“家属”哪些基因与“正常”果蝇的不同,找到罹患基因。为了证明它是对的,我通过转基因把它再放回突变株蝇里面去,可以“治疗”突变的“病”果蝇,证明拿到了对的基因,之后进行DNA测序。因此克隆基因的关键是前面,而不是测序,相对来说测序是很简单的事。这是我在1988年做的基因测序。这是手工测序的结果,现在是机器测序。

眼的形态发生场研究

我在哈佛做博士后期间,研究蛙的基因与神经的发育。在1994年我有自己实验室之后,还继续研究发育神经生物学。我和研究生发现蛙的发育过程中一个基因,表达在蛙胚胎的眼睛里,我们叫它ET。在胚胎后期,这个基因表达在两只眼睛里面,但在更早期的胚胎中,这个基因表达,从左边到右边是连续的,称为眼的形态发生场。本来只是一个,在发育过程中会分开变成两只眼睛。这个基因追踪了早期脊椎动物眼睛的发生,我们两只眼睛不是一开始就有两个,而是开始是一个形态发生场,然后变成两只眼睛。我们还做了实验,用特定的实验方法可以使得眼的形态发生场永远是一个。在这样的情况下得到的就不会是分开的两只眼睛,而是连续的一只眼睛。

这个工作在鸡胚里也做过,也可以证明鸡胚和蛙胚一样,两眼都来自同样一个形态发生场。我们认为在脊髓动物包括人都是这样。让眼的形态发生场变成两只眼睛需要有特定的信号,如果这一信号没了,就形成一只大眼睛。通过ET基因我们偶尔还做过完全是分子生物学的一个工作,这是我们在1999年发表的一篇《美国科学院院刊》的文章,研究ET基因,证明它是调节基因表达的转录因子。

我的实验室在1999年发现Slit基因编码Slit蛋白质。它的功能很有趣,神经纤维从一个神经细胞连到另一细胞,需要有准确的导向,要不然就搭错了神经。不搭错神经,需要有很多导向因子。我们发现Slit是排斥性导向分子,如果有神经纤维长出来,不碰到Slit,它就会直接走。但如果碰到Slit,神经纤维就会转向。我们不仅发现了Slit分子的功能,还证明了Slit结合的受体叫Roundabout(Robo)。我们的细胞实验结果证明,Robo是Slit的受体。通过测Slit和受体的分离常数,可以算出Slit与Robo的亲和力。在Slit 作为神经导向方面,我实验室在10年中连续发表了16篇论文,另外和其他人合作发表了13篇论文,主要是看 Slit在哪些地方有神经导向,同时跟其他人合作发现它对免疫细胞(包括白细胞和其他细胞)也有导向作用。

在做这些研究的过程中,当时在哈佛大学的一个课题组在2001年发表了一篇文章,说饶毅实验室说Slit是排斥性导向分子的结论是错的,他们认为Slit是抑制性分子,不是排斥性分子。什么意思呢?细胞或纤维碰到排斥性(导向分子)的时候,掉头走,而碰到抑制性分子时,不走。他们专门发表了一篇文章,说我们错了。那么我们怎么办?我们继续做研究,看是谁错了,这是一个科学问题,科学争论可以通过更多的研究。我实验室一位MD/PhD双学位的学生叫Michael Ward。他做一系列漂亮的实验证明是排斥而不是抑制。细胞在运动的过程中,碰到Slit,会掉头往远离Slit的那边运动。如果是抑制性分子就该不动了,如果是排斥性分子它应该掉头。你们可以再看一遍录像,可以看见细胞往一个方向运动,碰到Slit掉头回来,所以细胞没有被抑制,细胞的运动没有减慢,而是调头,这就区分了排斥性导向和抑制性导向分子。我们在2003年再发表一篇文章,否定了他们2001年文章对我们1999年文章的否定。否定之否定,理性的、科学的讨论,科学在争论之中进展。

Slit信号转导模型

Slit细胞外的导向分子如何在细胞内发挥作用?它首先与细胞膜的Robo结合,结合了Robo以后又怎么样?我们和梅林等实验室合作,发现Robo的细胞内段可以结合其他分子,信号转导到细胞内,如果细胞内相应分子没有功能,Slit的排斥性导向就会消失。我们在2001年提出了一个模型,这个模型是说在细胞外有Slit蛋白质形成的浓度梯度,Slit逐渐在一边增多,在另一边减少。排斥性导向分子的浓度梯度,通过它结合受体Robo,Robo再通过其他的分子,最后影响动蛋白的多聚化。在Slit浓度高的一侧,细胞内相应的动蛋白的多聚化减少,而另一边动蛋白的多聚化增加,所以细胞就往远离Slit那边运动。运动的极性与细胞外Slit分布的浓度梯度正好相反。这是Slit作为细胞外的排斥性分子起作用的分子机理。

我在北京生命科学研究所建立了实验室,研究生蒋辉、郭伟研究神经细胞的极性。神经细胞有一根特别长的纤维,叫神经纤维或者轴突,还有几根短的叫树突。为什么会有轴突和树突的差别?蒋辉和郭伟在2005年、2007年各发表了一篇文章。他们发现信号转导通路,通过不同的蛋白激酶,造成轴突和树突的差别。神经细胞一般通过树突接收信号,通过轴突传出信号,这种极性的差别对于它的信号传输是重要的。

神经递质鱆胺参与果蝇争斗行为

第一个到我实验室来的本科生是清华大学的周传,他后来留在我实验室做研究生。周传提出要做社会行为,特别是要做打架。周传通过研究特定的分子,在果蝇里面操纵这些分子和表达这些分子的细胞,证明神经递质鱆胺参与果蝇的打架。这是周传当年录的像。涂了黄漆的果蝇缺乏鱆胺的分子,涂了红漆的果蝇是一个野生型或者说正常的果蝇,两个都是雄的。它们走到一起,黄的果蝇,会跑、会走,但不打架。,红的追着它打,说明鱆胺缺乏的时候打架减少。这是周传发现的。

我们实验室研究生刘琰、蒋云爱研究了神经递质5-羟色胺在老鼠里面参与的行为,发现参与社会行为。其中一个行为是参与雄性对交配对象的性别选择行为,是挑选跟雄性还是跟雌性?正常野生型的雄老鼠,当它有雄性和雌性两个老鼠给他选择的时候,他总是去交配雌老鼠避免雄老鼠。而缺乏5-羟色胺的老鼠,当你给它一只雄性一只雌性的时候,它有时试图跟雄性老鼠交配,有时候跟雌性老鼠交配。刘琰、蒋云爱证明中枢神经系统的5-羟色胺调控老鼠交配的选择性。关于5-HT一系列研究还有没有发表的,一直做到了猴。通过基因修饰,敲除猴脑内的5-羟色胺合成酶给,这是基因敲除的设计。敲除之后,再看它们的行为变化。如果把母子隔开来10分钟,母猴会在它的笼里靠近小猴所在地,小猴也会很快靠到它的笼子里面,靠近母猴的地方,这是正常的猴。如果母猴是正常的,但是小猴不合成5-羟色胺,情况如何?母猴还是赶快跑到这里来找孩子,小猴对母猴就在其他地方看一看、玩一玩、爬一爬,不太去母亲那里,说明缺乏5-羟色胺之后,小猴对自己妈妈的亲和力减低,而孩子接近母亲是动物的第一个社会行为。我们从小鼠、大鼠、到猴,全部发现5-羟色胺参与哺乳动物类的第一个社会行为。

人们会问,做果蝇、做鼠、做猴跟人有什么关系?我们也一样,觉得除了做动物的社会行为以外,还想做人的认知。我们实验室发表了5篇文章研究人的认知,有两篇有关人的学习和记忆。还研究了“从众”,就是“人云亦云”。还有一篇没有发表的文章与人的高级认知功能有关:如何识别人脸?老鼠和果蝇没有识别脸的能力。猴子和人可以通过识别个体的脸,而识别对方,这是很高级的功能。有其他的研究者用电生理和fMRI研究参与人脸识别的特定脑区、特定神经细胞。我们做的完全与以前的研究不一样,我们研究基因。

人脸识别的能力大家天天司空见惯,我们要用个图片来让你体验人脸识别的神奇。这是倒置的图片,倒置的图片左边和右边都是我。那么对于正常的一般的人来说,你看到这两个图片会觉得是有差别,但差别不大。如果把这两个照片放成正置,同样两个图片,你可以看见这两个图片的差别非常大。原因是对具备人脸识别能力的人来说,对正置人脸的敏感性很高。当人脸被倒置的时候,差别就看不太出来。对不能识别人脸的人来说,上面两幅图的差别和下面两幅图的差别,当然在物理上是一模一样的差别,他们的敏感性是同样的。

我们实验室没有发表的研究,收集了几千个人,其中包括有几家人,在这里显示的是一家6代,收集其3代人的基因,检测其人脸识别能力。这个大家系里有一部分人能够识别人脸,一部分人有非常大的困难。我们进行了全部染色体的遗传分析,发现能否识别人脸取决于这一小段 DNA。通过分析这一小段,找到了特定基因,它的一个碱基变化造成人脸识别问题。

化学连接组(上)与逻辑门(下)示意图

我们还有个工作是化学连接组(Chemoconnectome,CCT)。化学连接组是我们实验室在2019年提出的。一般来说,在神经系统里突触前细胞和突触后细胞之间通过化学物质来进行信息传递。突触前的细胞分泌一个小分子,作用于突触后(细胞),然后把信号从前面的细胞传到后面的细胞。以前我们自己研究神经递质是一个、一个或者两个、两个看。但我们希望不仅看一个两个,因为神经系统里面有多个神经递质,有它们作用的多个受体,我们希望能全看,整体和系统来看就是化学连接组。在参与不同行为时,哪一个神经递质A作用于它有的A1、A2、A3、A4其中某一个或两个受体?例如A3,A3里面可能有神经递质B,神经递质B再有B1、B2、B3受体,这样的话可以帮助我们画出以化学连接组为基础的神经系统的环路,看哪些环路参与哪些行为或者认知?为了做这样的工作,我们需要对基因进行改造。我们改造了果蝇体内一百多个与神经递质和受体相关的基因。改造以后,可以以特定的分子生物学方法,通过逻辑门来操纵基因和细胞,我们可以研究同时表达X和Y基因的细胞,它们是起什么作用?这叫“与”门,也可以做“或”门,表达X或表达Y的细胞。还有“但-非”门,只表达Y但不表达X的细胞是起什么功能的。通过分子生物学的操纵,利用逻辑门来分析细胞和基因的作用。

在果蝇里面相关的基因是193个,处理后可以看见不同的神经递质,乙酰胆碱、谷氨酸、伽马氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、组织胺、多巴胺、5-羟色胺、鱆胺在果蝇体内的分布。我们发现少数还分布在神经胶质细胞里面。同时,我们对CCT的每一个基因进行了敲除,然后看敲除哪一个基因的时候影响什么行为?例如我们发现大部分神经递质和受体不影响生物钟,只有少数神经递质和受体相关的基因敲除后会缩短生物钟的节律,更少的会延长生物钟的周期。我们也可以看睡眠,有些CCT的基因被敲除后,睡眠会增多,特别是这一个基因增加得特别多,有些CCT的基因敲除后睡眠会减少。这样我们可以知道哪些基因参与睡眠。

我们发表过的工作表明果蝇的5-羟色胺的特定受体2b,分布在果蝇脑二十几个神经元里。一位研究生发现双侧脑其中一边有一个含5-HT2b的神经细胞,对睡眠特别重要。只要在那两个细胞里剔除5-HT2b基因,就可以影响果蝇的睡眠。这是在单细胞水平研究特定的基因与睡眠的关系。

研究生戴熙慧敏和周恩兴还发现一个有趣的分子,叫D型丝氨酸。在所有生物里,从病毒、细菌一直到人,蛋白质合成用的氨基酸均为L型,所以以前认为没有D型氨基酸。在20多年前发现有D型氨基酸,但很少研究它们有什么功能。戴熙慧敏和周恩兴发现,在果蝇里面把合成D型丝氨酸的酶给基因剔除掉,果蝇不能合成D型丝氨酸,睡眠就会减少。D型丝氨酸在果蝇和人体内都可以被其他的酶降解。戴熙慧敏和周恩兴把D型丝氨酸的降解酶敲掉,发现D型丝氨酸不被降解,睡眠会增加。他们证明D型丝氨酸可以调控我们的睡眠。除此之外,还有一个令人惊讶的发现。他们发现D型丝氨酸既可以在神经细胞合成,也可以在果蝇的肠上皮细胞合成。一开始我们都猜想是神经细胞的D型丝氨酸重要,结果戴熙慧敏和周恩兴发现,肠上皮细胞的D型丝氨酸很重要。你把全身的D型丝氨酸合成酶都敲掉,但是把它放回到肠上皮细胞里,睡眠的表现就会变为正常。肠的上皮细胞居然能够产生分子来调节睡眠。睡眠应该是由神经系统控制,肠上皮细胞产生的分子如何调节神经系统?这是一个悬而未决的问题。D型丝氨酸广义地说是神经调质的一种,与CCT相关。

5-HT2b在果蝇脑内的分布

我在讲课过程中意识到可能还有一批神经递质没有被发现。小分子神经递质不到15个,一般已知的在1970年代之前就发现了。还有一批叫神经肽,也基本到80年代就停掉了。之后很少人寻找神经递质。但仔细想一下,我觉得有可能还有。所以我们花了很长的时间,从2011年到现在一直在寻找新的神经递质。这个过程相当不容易,有很多不确定性,很多困难,但我们坚持做下来了,突破了一些难关。我们实验室建立了非常好的方法,可以通过生物化学的分离提纯,专门提取突触的囊泡SV。我们在这个图里面已经画过,突触前释放的神经递质小分子盛装在SV里,如果能够拿到特异的突触囊泡,就有可能专门分析里面的分子。在克服了一系列技术困难之后,我们可以拿到高度纯化的突触囊泡。什么叫高度纯化的突触囊泡?有不同的分离的方法,分离了之后就知道突触囊泡应该含什么、不应该含什么。这张图是12个分子标记物,证明我们分离的是高度纯化的突触囊泡,囊泡应该有的标记物它都有,囊泡不该有的,它都没有或者说含量很低。其间经历诸多困难险阻,十几个人通过不同的分工逐步克服困难。中间有坚持不下去的,有不相信的(相当于长征路上“红旗能够打多久?”的问题多次出现:“新的递质真有吗?”“能够找到吗”,路上不乏逃兵,做更容易的课题)。

这张图显示我们发现了不同的囊泡含有不同的神经递质,其中有已知的兴奋性神经递质谷氨酸,抑制性神经递质GABA,这都很容易拿到,我们对它们没有兴趣。在有一个基因突变时,不影响囊泡里面谷氨酸、GABA或乙酰胆碱的表达。但我们通过化学分析、小分子质谱分析,发现在特定的一种囊泡里,有一种小分子受基因突变的影响。所以我们知道某种特定的基因编码的蛋白质与囊泡里面存在这种小分子有密切关系。我们推测这种小分子是新的神经递质。发现新的神经递质非常有用。比如去甲肾上腺素是交感神经系统的神经递质。当去甲肾上腺素太多的时候,心跳加快、血压增高。还有一部分高血压、心脏病的患者需要服用β受体阻滞剂,它就是抑制神经递质,避免心跳过快、血压过高。5-羟色胺在脑里起作用,一部分与精神分裂症有关。

巴金森氏综合症是缺乏多巴胺的神经元,是神经递质的前体,左旋多巴可以减轻巴金森氏症。不同的神经递质,既参与重要的功能,也与一些疾病非常相关。一批新药会与神经递质的发现有关。所以我们发现多个新型的神经递质,在基础神经生物学方面和潜在的应用方面,可能都会带来比较大的突破。

我实验室现在还有一个很活跃的研究是蛋白质磷酸化。这是一个蛋白质,我们发现它的特定位点的磷酸化在昼夜不同,开灯之后0小时、3小时、6小时、9小时、12小时、15小时有变化。而且可以看到,如果剥夺老鼠的睡眠,它的蛋白质磷酸化就会继续维持很强。正常开灯时,蛋白质磷酸化的水平是这么高,在6个小时之后它就应该降低。但是如果这6个小时不让它睡觉,磷酸化水平不会下降。单个蛋白质单个位点的磷酸化,如果与睡眠有关,就非常有意义。我们寻找潜在调节睡眠的磷酸激酶,磷酸激酶是使其他蛋白质磷酸化的酶。这是我们实验室刘玉祥同学做的实验,他把我们研究的可以被磷酸化的蛋白质作为一个底物,在细菌里面大量生产,作为靶蛋白。然后用它去找蛋白激酶,把脑袋或者培养的细胞做成匀浆,匀浆分成不同的组分,观察哪一个组分可以磷酸化靶蛋白。用了不同的分离纯化的方法,用不同的柱子,这是用了一个所谓的Q柱,把细胞匀浆在Q柱里面过了以后,收成不同的组分,然后看其中哪个组分能够磷酸化靶蛋白。我们还要用多种不同的柱子再过,多根柱子合起来再来纯化。另外我们还要看看在脑袋里面有没有同样的活性。把脑袋拿出来过柱。看到培养细胞和鼠的脑在同样的化学特征的组分里面,存在这样的蛋白激酶。通过一根、两根、三根、四根、五根不同的柱子或者六根不同的柱子来分离组分。这些不同的柱子,分别有不同的化学特征,与其他分子的亲和力不同而区分其他分子。

这是生物化学的分离纯化,它的本质与居里夫人分离化学元素一样。居里夫人发现某个一堆东西里面有放射性,但是这一堆东西里面不是所有东西都有放射性,她把这些东西进行分离纯化,最后得到特定的元素钋和镭,发现新的元素。这是100多年前。我们这是在细胞里面找有生物学活性的分子,如蛋白激酶,分离纯化从化学到生物化学,在概念上是一致的,在具体用的分离纯化方法和检测方法上不一样。最后会拿到高度纯化的蛋白质提取物。在这样的情况下,可以打蛋白质的质谱,看到底有多少蛋白质,再从中挑选蛋白激酶。如果分离纯化出来的里面是有三个蛋白激酶,一个一个试,其中只有一个X有磷酸化靶蛋白Y的能力。磷酸化的时候需要有ATP,提供的P是磷酸。ATP和底物Y同时存在,缺乏X,不发生磷酸化;ATP和激酶X同时存在,缺乏底物Y,不发生磷酸化;只有当ATP、激酶和靶物都存在的情况下,靶蛋白Y才会被X所磷酸化。我们找到了一个蛋白激酶X,它作用于一个蛋白激酶Y。而前面知道在睡眠的情况下Y的磷酸化有变化。以前有人认为另外一个蛋白激酶可以磷酸化Y。我们现在证明这个蛋白激酶无法磷酸化Y,也知道别人原来做的实验大概错在哪个地方。我们很高兴找到了新的蛋白激酶X,就把蛋白激酶X给基因敲除了,看看Y蛋白激酶还能不能被磷酸化,结果还能被磷酸化。我们后来做了更多的实验,发现至少有三个组分,也许是三个蛋白激酶,或者两个蛋白激酶的不同的形式可以磷酸化靶蛋白激酶Y,我们它们全部纯化出来,观察分别起什么作用。

我们有可能通过一、两个分子的磷酸化来监测睡眠。睡眠在这之前不能用分子来监测,需要观察整个动物并记录它的脑电图EEG来判断是否睡觉。如果我们可以通过观察一个分子的磷酸化就能监测睡眠,那是很大的突破,不仅有基础的意义,也有应用的意义。通常筛选促进或抑制睡眠的药物时,是用整个动物做实验。如果给小老鼠注射促进睡眠的药物,过一会它就呼呼睡起来了。一个小老鼠这么大,要打足够的药量才能有作用,打一点点没作用。不能用小老鼠来筛选几百万个分子是否影响睡眠,因为很难把几百万个分子都合成足够的量。但如果可以用单个分子的磷酸化来指导筛选药物,那就很不一样。单分子磷酸化需要的反应体积很小很小,可以合成很多不同的药,每一种药只要微量,就可以用化学反应检测。可以从动物的筛选变成分子的筛选,安眠药更新换代就会很不一样。

安眠药在全世界日常大量有人在应用,安眠药本身又有副作用,从以前用巴比妥到现在用ambion,经过不同更新换代的安眠药。每过十几二十年,又要再更新换代一次。所以如果我们有一个新的方法监测睡眠,用于寻找新的安眠药,就可以利用全新的方法增强安眠药的药效,减少副作用。除了安眠之外,我们在某些特定的时候想不睡觉,比如说快要考试或快要有什么艰难任务时,这也是有药的,叫莫达非尼Modafinil 。全世界的间谍都是用的,还有哈佛大学、剑桥大学的心理系的教授,每次写研究经费的时候他们用。这个药中国也有合成,但作为控制品。这个药物其实是没有控制的意义,因为听上去让你不睡觉好像是兴奋性,其实这个药物没有兴奋性,这个药物吃了之后可以不睡觉,但你停了药之后就能睡觉,停了药以后你对它没有依赖性。我自己曾吃过,modafinil在美国是合法药物,我用它来调过时差,它本身的用途不是调时差。中国到美国去,在下午很容易打瞌睡,我就试过这个药,试了之后下午就可以不打瞌睡。我只要吃1/4的剂量,就中午12点到晚上9点都不打瞌睡,工作很正常,9点以后我就想睡觉了。只要一不吃了,对我都没影响,也不会说天天要去吃这个药。所以这是种和安眠药相反的,让你保持不睡的药。我们如果有办法,在分子水平监测睡眠,也可以寻找保持不睡的药。

当然从科学上来说,睡眠是脑奥秘的一部分。脑为什么要睡觉?怎么睡觉?我们很多人希望理解。我们通过研究果蝇,也通过研究哺乳动物的生物化学等不同的方式,想推进理解大家感兴趣的问题。

我们研究途径的特点是高度的交叉。我的脑的磁成像结果、实验室的光学成像、电生理,属于物理学途径。新的神经递质需要化学分析的方法,分离纯化新的蛋白激酶是生物化学的分离纯化。化学分析和生化的纯化,都是化学的方法。我们对人脸识别参与的基因进行了遗传分析。在果蝇和老鼠里面进行遗传突变要筛选哪些基因参与社会行为和睡眠,是生物学的遗传学方法——遗传分析和遗传筛选。我整个实验室和我自己本人做研究,都贯穿着应用分子生物学的技术。可以对基因进行分析,可以对基因进行修饰,可以对基因进行操作,我们还可以对表达特定基因的细胞激活或者抑制,对细胞进行操作。

所以我们的研究比较体现标题所说的:脑研究与物理、化学、生物、心理和医学高度交叉。

经典的药理学教科书是美国的Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics,已经出到第13版。它1800多页里面有600多页都是神经或者神经相关的药理学,就说明神经系统的在药物和医学的重要性。我们希望通过研究神经生物学,推动对于神经系统的药物和其他治疗方法的改进。我希望有很多青少年以后也愿意加入生物学、神经生物学的研究。通过交叉研究可以学不同的学科的思想、思路和研究方法。在你最感兴趣和最有特长的方面,把研究做好,为人类理解大脑的奥秘进行推进,为人类的健康改善提供力所能及的帮助。

谢谢大家。

专家对谈

陈鹏:有一些互动当中的问题,想问问饶老师。一个是目前治疗精神类疾病的药物,对大多数患者效果不佳,据我了解,目前药物许多是干预神经递质的,那么是否暗示着很多重要的神经递质还没有被发现,为什么?

饶毅:我认为这个可能性是存在的,是因为原来发现的神经递质小分子是非常有限的,常常入药的五羟色胺、多巴胺,然后还有谷氨酸、GABA。在外周主要是去甲肾上腺素和乙酰胆碱。

我们如果发现新的神经递质,可能就会发现有些跟疾病的关系会比已知的还要大,这个可能性是存在的。我们有一个非常有趣的是痛觉。痛觉有个神奇的药物——吗啡。我不知道你有没有吃过吗啡?

陈鹏:没有吃过。

饶毅:我用过,我曾经有剧烈的疼痛,痛到人不想活了。然后到医院去给我打了一针杜冷丁,就是吗啡类,20分钟内,一点痛觉都没有了。觉得真是神奇。当然你担心的是成瘾,但打一针杜冷丁是不会成瘾的,我对吗啡不成瘾,我一共打过一次,这是医学上需要用的。大家都希望你又用吗啡,又不成瘾,那么上百年没有做到,吗啡打多了就会成瘾。需要我们发现更多的分子,做更多的研究。

陈鹏:记忆是否能遗传,有什么证据?脑的物理化学这些性质对这些记忆有没有遗传,这些方面有没有影响?

饶毅:目前认为记忆是你自己的脑袋形成的,不能遗传。原因是因为我们遗传的是通过生殖细胞——卵细胞和精子,而卵细胞和精子、与脑细胞是分开的,是隔离的,所以认为不能遗传记忆。曾有人70年代说把一个涡虫训练它学了一个什么东西,把它碾碎了给另外一个涡虫吃,另外一个涡虫就会做出行为。后来证明这个实验是做得不可重复的,所以迄今为止没有这种简单的吃什么东西,或者有父母学习好,北大的毕业生就永远生出北大的毕业生,这事情是在科学上目前认为是不可能的。

陈鹏:好的。现在的物理化学这些学科的发展水平,是否已经足够支撑脑科学的研究?如果不够,应该在哪些方面需要进一步的发展?

饶毅:现在的物理化学已经对脑科学的研究不断地推动,但永远是不够的。物理、化学、计算的技术不断更新,对于脑科学研究就更可以推进。有一个很简单的问题,你怎么知道我的手和你的手特定的一个细胞是同一个细胞?这个问题对于手来说是不重要的,对脑细胞是很重要的。我哪一个脑细胞跟你哪一些脑细胞是一样的?这样我们才能可以检验哪个脑细胞是起什么功能。脑细胞有这么多,就像手上有这么多细胞,而我们的形态还有差别,这个对应是很难做的。这个对应的研究,需要微分几何的帮助。

陈鹏:下一个问题是跟AI有关系的,AI的发展是否能达到人脑的认知水平,或者反过来说脑的分子遗传研究是否能促进当今AI技术的发展?

饶毅:这个关系是部分重叠,我们可以用飞机和鸟的关系来说。如果没有鸟,我们人就不会拼死老命来想能不能做出一架飞机,飞机的意思是重于空气的物体能飞起来,氢气球不算是飞机。重于空气的物体怎么飞起来,我们是受了鸟的刺激,但最后飞机不是用鸟的方法在飞行,是我们另外发现的原理和方法。所以AI和人也是这种关系,AI的有一部分进展是Geoffrey Hinton推进的,他同时学计算机和神经科学,在计算机和神经科学之间交叉,提出深度算法,深度学习的算法跟他的神经科学的背景是相关的,但那又不是简单的神经生物学,反过来也是AI能帮助我们理解神经系统的一部分,互相有促进有帮助。

陈鹏:最后一个问题是关于学科交叉的,如何平衡学科交叉所需要的知识的深度和广度?比如同时学习那么多领域的知识,不同领域的知识到底要学习到什么程度,会不会出现什么都会一点但什么都不太精这种现象呢?

饶毅:你用不着五个领域都学,你可以学一个和两个,用好它以后进行交叉,以后用到的时候再学习其他领域的知识。像我自己,我以前是学医的,然后我研究生学了分子生物和遗传学,在生物医学内部进行交叉。物理和化学的东西我以前用的比较少,但我自己有实验室以后,我可以派个学生先跟你学化学,然后再到我实验室来,或者你的研究生到我这边来做博士后,反之亦然。我觉得这个时候再交叉就会比较容易,这个时候我们更有目标了,知道我的问题在哪里,是不是物理化学哪个方向能帮得上忙。

陈鹏:好,同学们,我们今天的名师系列讲座“学科交叉的魅力”就到这里结束了。我们再次感谢饶毅老师以及各位同学,谢谢大家。

回放链接:

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文章来源:生命科学联合中心

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原始发表时间:2020-05-30

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