JAMA Psychiatry: 预后验证及遗传基础分析的精神疾病的亚型研究

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一、重要性 对神经疾病亚型进行鉴别可以提高临床和研究的精确性。现已有研究关注临床症状亚组，但仍需考虑更广泛的临床谱系、理清疾病轨迹并且调查基因相关性。

二、研究目标 采用数据驱动的方法检测精神疾病亚组，检验病程和精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症及受教育程度的多基因风险。

三、实验对象 该实验中的实验对象来自于18个中心，共1223人（训练组：765人，验证组：458人），按DSM-IV标准诊断被诊断为精神分裂症、双相情感障碍（I/II）、分裂情感性障碍、精神分裂样疾病或短时精神障碍。

四、基线和纵向测量 采用数据驱动的方法选择基线变量。共有188个剩余的基线变量评估了病史（如家族史、住院史）、症状（如精神疾病、自杀）、认知（如注意力、速度、工作记忆、语言智商）和功能（如自我报告和临床医生报告）。选择特定变量进行纵向研究，包括阳性和阴性症状量表（PANSS）、抑郁症状量表（IDS-C30）、青少年躁狂评定量表（YMRS）、世界卫生组织生活质量问卷（WHOQoL BREF），以及全脑功能评估（GAF）。

五、统计分析

1.聚类分析：该研究通过将一种新的聚类方法[非负矩阵分解（NMF）一致性聚类法]应用于基线纳入的188个变量来寻找稳定的、可解释的和临床上可分离的亚组。该技术将数据简化，根据稳定性选择聚类，并能识别非线性和非高斯边界。

2.多基因风险的基因分型与计算： 样本采用Infinium Corexome-24+Human PsyChip Consortium,1.0版和1.1版（Illumina）进行基因分型。根据精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁障碍和受教育程度的全基因组相关研究的最新汇总统计数据，使用标准程序计算多基因风险得分（PRSs）。在P<0.0005和P>0.99之间的10个常用PRS阈值下计算每个个体的遗传风险负担。

3.亚组特征：该研究以基于前期研究的NMF评分及利用方差分析和卡方检验（双尾P值小于0.05）比较各亚组的基线变量为临床特征。利用混合模型在以6个月为时间间隔的3个纵向时间点上对病程进行研究（双尾P值小于0.05）。采用前4个主要成分（主成分分析）作为协变量，用协方差分析对多基因风险评分，以测试10个选定阈值内的PRS亚组差异（双尾P值小于0.05）。

4.亚组验证： 使用188个基线特征来确定亚组，这一做法增强了与临床实际情况的相似性，但限制了可重复性和临床实用性。为了同时解决这些限制并对亚组进行验证，该研究使用独立的监督机器学习分析，利用NeuroMiner（1）通过使用训练组中每个NMF因子的前10个权重最高的特征构建一个亚组分类器进行降维，（2）将模型应用于验证组的458个个体进行亚组分类。利用得到的分组结果，该研究确定了每个亚组的NMF因子载荷，比较各亚组的临床资料，分析PRS差异，并应用混合模型轨迹模型（mixed-modeltrajectory models）。

五、结果

1.样本特征：训练组765人中，341（44.6%）是女性，平均年龄（标准差）为42.7（12.9）岁。根据DSM-IV诊断标准，复发性重性抑郁症（n=2[0.3%]）；II型双相情感障碍（n=60[7.8%]）；I型双相情感障碍（n=256[33.4%]）；分裂情感性障碍（n=73[9.5%]）；短时精神障碍（n=6[0.8%]）；精神分裂样疾病（n=10[1.3%]）；精神分裂症（n=358[46.8%]）。所有患者均纳入纵向混合模型分析，进行了平均（标准差）为2.5（0.1）年的随访评估。验证组内，453名患者被纳入纵向分析，进行了平均（标准差）为1.8（0.1）年的随访评估。

2.亚组和因子处理：根据人口统计学、诊断、治疗、症状和功能问卷的信息，将患者分为五个亚组。总体来说，可以概括为生活质量、自杀史、抑郁症状和认知受损、环境风险和男性、以及精神疾病症状和认知受损5个因素。每个亚组分别侧重体现了一个因素。

根据精神分裂症个体诊断的百分比对亚组进行排序，并根据其与因子评分和一组常用变量的关联性进行解释。第一亚组（n=252）被标记为情感性精神疾病亚组，与首次住院治疗的平均年龄（标准差）35.6（13.0）岁、女性、轻度症状、认知功能好和教育水平高有关。相反，第5亚组（n=86）被标记为严重精神疾病亚组，因为它包含精神分裂症患者、显著较低的教育水平（41人[48%]受教育年限不足12年）、低语言智力、男性、高度精神疾病症状（但不是抑郁或躁狂），和低GAF分数。补充分析还表明，在使用认知变量时，这是唯一可被识别的亚组。 其余的亚组可以区分高功能情感性精神疾病和严重精神疾病的极端情况。第2亚组（n=44）被标记为自杀性精神疾病，因为其最显著的特征是自杀因子的高载荷，但女性比例高（70%[31/44]）和中度症状/功能也值得注意。第3分组（n=131）被标记为抑郁性精神疾病亚组，因为其在抑郁因子上载荷很高，他们的抑郁症状是第二个最高亚组的两倍，第4亚组（n=252）被标记为高功能性精神疾病亚组，主要由男性（76.2%[192/252]）组成，症状水平相对较低，整体功能水平相对较高。 该研究还进行了补充分析。在排除诊断差异的影响下，仍然得到了相似的结果。不同亚组之间存在中心差异，但进一步的分析降低了评分人员偏倚和中心偏倚的可能性。而且改变预处理参数时，因子的处理仍然是稳定的。

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3.病程分析：该研究利用混合模型（包含亚组、线性成分、二次项成分、和交互项成分）发现PANSS(R2 =0.41; 95%CI,0.38-0.44), 抑郁症状量表（IDS-C30）(R2 = 0.28; 95%CI, 0.25-0.32), GAF (R2 =0.16;95% CI, 0.14-0.20), 及世界卫生组织生活质量调查问卷（WHOQoL-BREF） (R2 = 0.20; 95% CI,0.17-0.23)具有统计学差异。亚组和二次项趋势的交互项显著改善了模型，并进行了事后post hoc分析。补充分析表明严重精神疾病亚组病程的二次项在长期持续发病时出现。

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4.多基因评分分析：受教育程度的多基因评分在各亚组之间的效应量最大(mean [SD] partial η2 = 0.014[0.003])。Post hoc分析表明严重精神疾病亚组的受教育程度多基因评分减低。为了进行比较，该研究还分析了诊断亚组（DSM-IV）之间的PRS差异。结果显示，精神分裂症和双相多基因评分差异较大，但对抑郁症和教育程度多基因评分没有差异。

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5.验证组：使用生活质量、自杀史、抑郁症状和认知受损、环境风险和男性、以及精神疾病症状和认知受损这5个特征在验证组进行亚组分类结果稳定。此外，与训练组相比，精神分裂症PRS的亚组差异的效应量有所增加。

六、小结 这项研究的结果表明，人们需要重新定义精神病分类法，对临床病史、功能、病程和遗传危险因素的评估。需要进一步的研究不同亚型之间的共性和差异，以便形成共识。目前亚组的病因和治疗意义需要研究，以便进行针对性的机制研究和临床护理。

参考文献： An Investigation of Psychosis Subgroups With Prognostic Validation and Exploration of Genetic Underpinnings, JAMA Psychiatry,2020