统计教程：Log-rank检验样本量估算

【例1】——“Freedman”法

某临床试验拟比较TIPS手术与脊髓改道手术延长出血性食管曲张患者的生存时间有无差别，试验组为TIPS手术组，对照组为脊髓改道手术组。根据既往研究可知对照组总体1年生存率是45%，预期试验组总体1年生存率将达到65%。本研究计划收集病例1年，之后随访1年。假定两组患者删失率均为5%，两组按1：1入组，采用Log-Rank检验比较两组生存率，取α=0.05，β=0.2，双侧检验，试估计样本含量。[1]

两组各需入组103人，共206人。

小结1

1. 算法选择：

survival——legacy procedures——logrank tests(freedman)

2. 参数设置：

• solve for: sample size（估算样本量）
• test：可选单侧，也可选双侧检验
• power: 1-β
• alpha: α
• proportion in group1：对照组人数所占比例
• proportion lost during follow up：删失率
• S1：对照组在研究终点的生存率
• S2：试验组在研究终点的生存率 注：“Freedman”法可用于样本含量的粗略估计，由于未考虑时间因素（如“哪年的生存率”，“收集病例1年，之后随访1年”）对样本含量的影响，该方法估计的样本含量偏差较大。

【例2】——“Lachin and Foulkes”法

某临床试验拟比较TIPS手术与脊髓改道手术延长出血性食管曲张患者的生存时间有无差别，试验组为TIPS手术组，对照组为脊髓改道手术组。根据既往研究可知对照组总体1年生存率是45%，预期试验组总体1年生存率将达到65%。本研究计划收集病例1年，之后随访1年。假定两组患者删失率均为5%，两组按1：1入组，采用Log-Rank检验比较两组生存率，取α=0.05，β=0.2，双侧检验，试估计样本含量。

两组个需入组77人，共154人。

小结2

1. 算法选择：

survival——legacy procedures——logrank tests(Lachin and Foulkes)

2. 参数设置：

• solve for: sample size（估算样本量）
• alternative hypothesis：可选单侧，也可选双侧检验
• power: 1-β
• alpha: α
• proportion in group1：对照组人数所占比例
• proportion lost to follow up： group1：对照组删失率 group2：试验组删失率
• S1：对照组在T0年的生存率
• S2：试验组在T0年的生存率
• T0：S1和S2对应的是T0年的生存率
• R：收集患者/患者入组的时间
• % time until 50% accrual：若预计患者在各时间段均匀入组，则填50%，代表入组50%的患者需要50%的入组时间；若预计患者集中在早期入组，则填入小于50%的数值，如30%，代表入组50%的患者需要30%的入组时间；若预计患者集中在后期入组，则填入大于50%的数值，如70%，代表入组50%的患者需要70%的入组时间
• follow-up time：随访时间 注：“Lachin and Foulkes”法充分利用了生存数据的特点，较“Freedman”法纳入了更多因素，考虑到了样本收集时间、随访时间、删失率、时间因素对样本含量估算的影响。

【例3】——“Lakatos”法

某临床试验拟比较TIPS手术与脊髓改道手术延长出血性食管曲张患者的生存时间有无差别，试验组为TIPS手术组，对照组为脊髓改道手术组。根据既往研究可知对照组总体1年生存率是45%，预期试验组总体1年生存率将达到65%。本研究计划收集病例1年，之后随访1年。假定两组患者删失率均为5%/年，两组按1：1入组，采用Log-Rank检验比较两组生存率，取α=0.05，β=0.2，双侧检验，试估计样本含量。

两组各需入组74人，共148人。

小结3

1. 算法选择：

survival——two survival curves——test(inequality)——logrank tests

2. 参数设置：

• solve for: sample size（估算样本量）
• alternative hypothesis：可选单侧，也可选双侧检验
• power: 1-β
• alpha: α
• group allocation：各组人数所占比例
• input type：包括Hazard Rate、Median Survival Time、Proportion Surviving、Mortality几种类型，研究者可根据已获参数进行选择。 以Proportion Surviving为例： S1：对照组在T0年的生存率 S2：试验组在T0年的生存率 T0：S1和S2对应的是T0年的生存率
• accrual time：病例入组时间，此处必须输入整数，如为1.5年，需将年份转化为月份18个月，其余部分也需进行相应的调整，详见”logrank 算法总结“部分。
• accrual pattern：uniform or equal代表患者入组试验的可能性在时间段内均匀分布
• total time：试验总体时间，包括入组+随访时间。此处必须输入整数。
• controls lost：对照组删失率
• treatments lost：试验组删失率
• controls switch to treatments：对照组交叉转换到试验组，也被称为“drop in”
• treatments switch to controls：试验组交叉转换到对照组，也被称为“noncompliance”，即“不依从性”

*logrank 算法总结：

（1）对于相同的例子，“Lachin and Foulkes”法和“Lakatos”法所需的样本量明显小于“Freedman”法。

（2）相较于“Lachin and Foulkes”法，“Lakatos”法考虑到了试验组及对照组之间患者的交叉，且拥有多种不同的模式——Hazard Rate、Median Survival Time、Proportion Surviving、Mortality。研究者可根据已获参数进行选择。

（3）关于删失率在PASS结果中的描述，截取以下（已框出）部分，做“删失率内涵”、“删失率年-月转换”的讨论：

①“Freedman”法删失率指的是随访期间的删失率为0.05，即删失率=（整个随访期间的删失人数/最终拟入组总人数N）*100%。

*The proportion of patients lost during follow up was 0.0500.

②“Lachin and Foulkes”法：患者入组需要1年的时间，入组完毕后随访需要1年的时间，删失率指的是随访期间内（此处为1年）的删失率为0.05。即删失率=（整个随访期间的删失人数/最终拟入组总人数N）*100%。

*Base Time: 1.00
*Proportion loss to follow up in group 1 during the base time: 0.05000
*Proportion loss to follow up in group 2 during the base time: 0.05000
*A follow-up period of 1.00 time periods had a 5.0% loss from group 1 and a 5.0% loss from group 2.

• “Lachin and Foulkes”法如将年份全部转换为月份，只需将T0、R、T-R分别乘以12即可完成年-月算法的转化。因删失率指的是整个随访期间的总删失率，因此仍为0.05即为：

结果两组各需入组77人，与“使用年份”结果一致。此时，删失率描述如下，即表示随访期间内（此处为12个月）的删失率为0.05。

*Base Time: 12.00
*Proportion loss to follow up in group 1 during the base time: 0.05000
*Proportion loss to follow up in group 2 during the base time: 0.05000
*A follow-up period of 12.00 time periods had a 5.0% loss from group 1 and a 5.0% loss from group 2.

③“Lakatos”法：删失率指的是单位时间（年/月）的删失率：

*Ctrl Loss is the proportion of the control group that is lost (drop out) during a single time period (year or month).
*Trt Loss is the proportion of the treatment group that is lost (drop out) during a single time period (year or month).

“Lakatos”法将年份转化为月份时，删失率需重新计算：假定删失率为每年删失率5%，那么如何计算每月的删失率呢？查询PASS中“Lakatos”算法的help文档可得：P(annual) = 1-(1-P(monthly))^12。由此计算得出每月删失率为0.4265%。此外，T0、accrual time、total time需分别乘以12。如下图中的月份计算结果与年份计算结果(例3结果)一致。即：

由此衍生出的以下问题，小编仍未很好理解，欢迎大家留言讨论：

Q1：“Lakatos”法中的删失率：尚未发现有例子将其描述为每年/每月的删失率。有例子直接描述为“删失率为0.05”，计算时直接按lost=0.05，未考虑入组/随访/整体时间长短，换算为单位时间（年/月）删失率？欢迎大家提供更加精确的例子。

“Lakatos”法中P(annual) ≠ P(monthly)/12，是因为“Lakatos”法中每年的删失率≠（每年的删失总人数/最终拟入组总人数N）*100%？而是应从个体删失概率的角度考虑年-月的转换，即P(annual) = 1-(1-P(monthly))^12？

“Lakatos”法：“lost during a single time period (year or month)”中的单位时间是指入组时间、随访时间还是整体时间段内的单位时间删失率？

因此，“Lakatos”法的删失率内涵/删失率是否需要按单位时间转换/如何理解年-月转换等，欢迎大家指教。

Q2：关于“lost”：不同样本量估算例子中对其称呼不同，一些研究称之为“删失率”；一些研究称之为“脱落率”；还有一些研究称之为“失访率”。到底哪种称呼更为准确？另，“Freedman”法和“Lachin and Foulkes”法中的lost对应的是随访期间的总体删失率；“Lakatos”法对应的是哪段时间的单位时间删失率呢？

（4）关于三种logrank检验方式之间的比较（参考“Lakatos”算法的help文档）：

参考文献： [1] 陶丽新, 刘一松, 胡良平. 基于SAS软件实现样本含量估计及应用[J]. 四川精神卫生, 2016, 029(005):401-405.