Biological Psychiatry：抑郁症，神经影像学和连接组学
Biological Psychiatry：抑郁症，神经影像学和连接组学
抑郁症是一种全球流行的精神疾病，以情感、认知和躯体症状为特征。神经心理学研究表明抑郁症患者在执行功能、记忆和情绪处理方面存在障碍。神经影像学研究表明，抑郁症患者的大脑区域(2-4个)表现出局灶性功能和结构异常，这些脑区涉及：海马、内侧前额叶(MPFC)、背外侧前额叶(DLPFC)、前扣带回(ACC)、后扣带回/楔前叶(PCC/PCU)、杏仁核和尾状核。相关研究也说明了区域间的异常功能联系，涉及默认网络(DMN)、ACC-丘脑、和前额叶-丘脑；前额区域之间的结构协变；以及下纵束、下额枕束、丘脑后辐射和胼胝体的解剖连接，这表明抑郁症会导致多个神经元回路中大脑连接的改变。
人类的大脑在结构和功能上被组织成一个复杂的网络，促进了信息处理的有效分离和整合。最近，网络的拓扑属性被称为人类连接组。与神经成像相结合，基于连接组学的方法，揭示了健康人脑的许多拓扑特性，如小世界属性，模块化结构和高度连接的枢纽。在有关多种大脑疾病的研究中，发现这些图论指标都会遭到破坏，如精神分裂症和阿尔茨海默病。其中抑郁症还与大脑网络的异常拓扑组织有关，包括整体完整性和区域连通性的破坏。这些网络功能障碍对于诊断生物标志物的研究和治疗评估都有价值，并极大地促进了我们对抑郁症的神经精神病理学的理解。本文发表在Biological Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）
思影曾做过多期关于脑网络的文章解读，可结合阅读：
PLOS Biology：重度抑郁症多成像中心的泛化脑网络标志物
Biological Psychiatry：精分患者大脑的组织体积变化与脑网络
表1 使用图论方法对抑郁症进行神经影像学研究的文章
图论与脑连接组学
大脑连通性测量
大脑的连接分为三类：功能性连接、有效性连接和结构性连接(见附录1中的表S1)。结构连通性包括灰质(GM)结构协变和白质（WM）连通性。基于神经成像数据(例如，功能、结构和扩散磁共振成像[MRI])可以提取大脑连通性信息，生成功能或结构网络(图1)，并且可以使用图论方法描述它们的拓扑属性(图2)。
基于图论的脑连接组分析
图论提供了一个强大的数学框架来量化大脑网络或连接体的拓扑组织。在图论中，大脑被建模为一个由节点组成的图，节点代表在结构上或功能上定义的感兴趣的区域，或者成像体素和边缘，代表功能或结构上的连接性。大脑网络的拓扑结构(二值化或加权)通常从三个层次描述：全局属性(如聚类系数、最短路径长度、局部效率和全局效率)、模块化和区域节点属性(如度、效率) (图2和补充1中的表S1)。全局指标衡量网络的整体信息的能力。通过检测大脑的模块化结构，可以识别出执行特定功能的一组解剖或功能相关的区域。区域节点指标通常用于识别中心节点和“富人俱乐部”，这些节点对于建立和维护跨区域的有效信息传输至关重要。
最近的研究表明，健康的大脑网络比随机网络具有更高的局部聚类系数和更小的最短路径长度(即更高的局部和全局效率)，这表明一个优化的小世界配置支持分离和集成信息处理。这些网络还包含一些模块，例如躯体感觉/运动、听觉、注意、视觉、皮质下和DMN (65-，以及高度集中的中枢节点，主要位于PCC/PCU、mPFC、DLPFC和脑岛(图3)。这些网络结构对维持大脑功能活动至关重要，但在神经精神疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症和抑郁症中会被破坏。
图1.磁共振成像(MRI)显示的大脑网络结构。
(A)功能MRI数据(左)可用于估计功能连通性；结构MRI数据(中)可用于估计形态连通性或结构协变网络；扩散张量成像数据(右)可用于生成解剖连通性。
(B)网络节点对应不同的大脑区域，通过使用一系列策略将大脑分成不同的区域，例如，先天解剖模板(左)，随机划分脑区(中)，感兴趣的区域(右)。
(C)在定义了大脑区域之后，通常通过功能性MRI的区域活动时间过程中的功能连接来测量区域间连接(左)，结构MRI的区域间形态学特征(如皮层厚度)的统计相关性(中)，或扩散张量成像的全脑神经束造影(右)来测量区域间连接。
(D)在对大脑区域进行了一定程度的连接计算之后，连接体结构可以用一个连接矩阵来表示，该矩阵编码了每一对区域之间的连接强度和类型。在MRI研究中，这些矩阵通常是对称的(即连接是无定向的)、加权的(即捕获区域间连接强度的变化)和无阈值的(即值是连续的，很少有零项;左)。阈值通常用于区分实连接和假连接(中间)，并将得到的矩阵二值化以编码是否存在连接(右)。
图2 总结了图论分析使用的主要方法。
(A)图是对网络的数学描述，由节点和连接的集合组成。
（B)加权图显示关于连接强度的信息。
(C-F)局部指标和全局指标度量提供了对网络拓扑组织的观察情况。
(C)聚类系数描述节点形成局部三角形的趋势，提供对网络局部组织的洞察。
(D)最短路径长度描述了在两个节点(蓝色圆点)之间移动所需的最小步数，并提供了网络在远程区域之间通信能力的洞察。
(E)节点度描述了节点的连接数(黄色线)。在网络中存在少量处于中心位置的高度节点，可以表明hub节点的存在。
(F)枢纽节点之间的高级连通性(黄色线)(蓝色点)表明在整个网络结构中存在着所谓的“富人俱乐部”。
抑郁症患者的功能连接障碍
本文选择性的综述了几篇关于成年抑郁症患者的全脑功能网络的研究，这些文章计算了图论指标并进行了模块化分析。在第一篇这样的研究中，zhang等人基于aal 90脑区计算出各种图论指标，并且观察到抑郁症患者组的全局指标属性发生了改变 比如有更小的路径长度以及更高的整体效率。这一发现也表明他们的大脑网络向随机网络转变。在Meng等人的研究中，他们对25例复发性抑郁症患者的112个脑区计算了小波相干，并得出路径长度增加和全局效率较低的结论。在另外两项静息态的研究中，Lord和Bohr等人通过皮尔逊相关系数来度量网络间的连通性，并发现实验组和对照组没有显著的抑郁相关差异。显然，在这些研究中实验样本情况存在很大的不同。在Meng等人的研究中，患者具有高度异质性，在许多方面都不同，比如抑郁症发作次数和药物类型(抗抑郁药物单药治疗、双药治疗或三联治疗)。在Lord等人的研究中，部分患者是首次被诊断为抑郁症，有些患者是复发患者，并且所有的患者均采用不同类型的抗抑郁症的药物进行治疗。在Bohr等人的研究中，所有患者在研究期间均服用抗抑郁药、抗精神病药、非苯二氮平类催眠药或抗癫痫药。因此在这些研究中，年龄、抑郁症发作时间、扫描时用药情况以及样本异质性极有可能是结果不一致的来源；其他潜在的来源还包括使用不同的网络节点和边缘定义(表1)，这些都与大脑网络的整体属性相关。
Tao等人对两组抑郁症患者（未用药组和耐药组）进行了特别的研究----模块化分析。在这两组抑郁症患者中最大的变化就是奖赏回路，包括额上回、脑岛和壳核。其他显著的变化位于与冒险、情绪和奖励处理相关的回路中。这些研究结论可能表明患者对负面情绪的认知控制能力有所受损。张等人得出度连通性,效率和介数在DLPFC和枕叶区域连通性降低的结论（图4）。DLPFC在情绪调节和认知功能中起着关键作用，并与抑郁症的病理生理学有关。目前也有许多关于抑郁症患者枕骨活动异常的研究报告。
在图4B中可以发现尾状核和DMN的区域连接性增强。无论是在静息态还是任务态中，在以上这些功能异常的区域都已发现GM萎缩的情况。DMN区域（在大脑中核心区域的坐标为30,69,79），在关于抑郁症的研究中，有研究发现患者的局部脑血量、脑葡萄糖代谢和功能连接都有所增加。这些DMN连接性的增强或许表明它们在协调大脑网络中的信息传递方面的能力有所增强，这也可能反映了病理适应的需要。抑郁患者还表现出壳核的节点连接增强，这种节点连接增强与抑郁发作次数呈正相关，与当前症状、药物治疗状态和病程表现出独立的关系，这些发现表明纹状体连接的重组可能与发作的过程存在相互作用的关系。Jin等人运用16例首发、未服用药物的青少年患者数据构建了90个节点的全脑网络，并报告了DMN、DLPFC、岛叶和杏仁核较高的节点度的情况。发现杏仁核的连接程度与抑郁持续时间呈正相关。以上这些发现与成人抑郁症的研究基本保持一致，并且这些区域(5,9,10,18,19)的糖代谢能力和功能连接强度增加，这些研究结论也支持青少年抑郁症状是成人抑郁障碍的早期迹象这一观点。
总之，这些R-fMRI研究表明抑郁症患者的大脑功能网络出现了拓扑紊乱。考虑到研究中几个不一致的结果，因此使用独立的数据集和相同的分析策略进一步验证是有必要的。
抑郁症的结构连接断裂
Singal和Ajilore等人研究了GM网络（具有90或82个节点）的拓扑组织（表1）。Singal等人的研究发现患者组在GM网络中有较小的聚类系数。较高的区域连通性主要出现在额叶-边缘回路的组成部分(杏仁核和mPFC腹侧)(图4C)，并且区域连通性在DMN和DLPFC中被观察到降低。Ajilore等人发现老年抑郁症患者中涉及DMN和边缘网络的GM网络被中断。这些区域(18,19,82,83)经常与抑郁症的功能成像研究相关。与Singh等人的研究不同，他们在晚年抑郁网络中发现了更高的局部聚类，这可能是因为不同的年龄分布和区域分割方法由此造成的(表1)。
三项弥散张量成像(DTI)研究检查了抑郁症患者的全脑WM网络(表1)。Bai等人(46)发现缓解型老年抑郁症患者的整体特性紊乱，包括网络强度的降低和路径长度的增加。这一结果与Korgaonkar等人的结论是一致的。研究表明区域间出现广泛的连接中断可能会导致抑郁症患者整体网络的完整性降低。然而，Qin等人在这些脑网络的研究中没有发现任何与抑郁症相关的异常。korgonkar等人使用基于网络的统计分析方法，发现了DMN(如ACC/mPFC和PCC/PCu)和额皮质下(如DLPFC、丘脑和尾状体)网络中的WM连接中断(图4D)。如上所述，DMN参与情绪和自我处理的过程，而额叶-皮层下网络对情绪调节和认知功能至关重要。这些异常可能是抑郁症患者个体功能和行为缺陷的结构基础。
总体而言，抑郁症患者在结构GM和WM网络中都表现出拓扑组织紊乱。尽管GM网络与WM连接网络具有相似的拓扑原理，但它们捕捉的区域间关联信息不同，可能反映了发育变化或环境相关的可塑性。
遗传和环境对抑郁症患者大脑连接组学的影响
基因对抑郁症大脑网络的影响
抑郁症是一种高度遗传性疾病，据报道遗传率为31%至42%。具体来说，一些易感基因与抑郁症相关，包括载脂蛋白E、多巴胺受体D4、多巴胺转运体和血清素转运体。神经影像研究表明，这些基因变异与不同的大脑连接模式有关。在一大批健康人的样本中，Pezawas等人进行了研究。他们发现,与具有两个长等位基因(L/L基因型)的个体相比，具有5-羟色胺转运体基因启动子区域(5-HTT)的一个或两个短等位基因(S携带者)的个体的杏仁核和ACC吻侧膝下部之间的结构协变和功能连通性显著降低 。
在另一项研究中,Pezawas et al等人发现脑源性神经营养因子(BDNF)基因对5 - htt基因等位基因的结构协变能产生明显影响。尽管遗传变异在健康和抑郁的DMN中已经得到了证实，但很少有研究直接检查这些易感基因对大脑网络拓扑的影响。基于双胞胎数据集的两项R-fMRI研究报告称，DMN和DLPFC的脑网络整体效率和区域连通性是可遗传的。一项DTI研究显示载脂蛋白E4携带者在几个DMN区域，存在平均局部WM连通性加速丧失和区域结节连通性降低的情况。我们推测这些与抑郁症相关的易感基因可能影响抑郁症患者的脑网络拓扑结构，因此可结合神经影像学和分子遗传学方法进一步探索。
图3.人类大脑的功能和结构脑网络枢纽展示。
（A）图运用127名被试的静息态数据计算出度连通性，展示的是功能脑网络。高度值的脑区主要位于默认网络(包括内侧前额叶[MPFC]、后扣带回/楔前叶[PCC/PCU]和外侧顶叶皮质)、背外侧前额叶皮质和岛叶。
（B）图展示了结构脑网络，运用弥散张量成像和扩散谱成像数据(分别为上面板和下面板)计算出中间度。结构中枢主要位于MPFC、PCC/PCU和皮层。
图4.功能脑网络和结构脑网络的显著连接区域展示。
（A）显示的是基于正电子发射断层扫扫描（PET）的研究模型。使用PET的方法，发现功能发生改变的区域有三个区域:背侧(红色)、腹侧(蓝色)和前侧(黄色)。抑郁性疾病与背侧边缘和新皮质区域(红色)活动的减少和腹侧边缘旁区域(蓝色)活动的增加有关。
（B）图的（I）是基于ROI的分析，展示的是抑郁症患者在全脑功能脑网络异常的脑区（基于aal90标准脑图谱）。红色代表抑郁症患者组的大脑网络中比对照组更高度值的显著脑区。蓝色代表抑郁症患者组的大脑网络中比对照组更低度值的显著脑区。（B）图的（II）是基于体素的分析。这些脑区（例如前扣带回皮质/内侧前额叶皮质[VACC/MPFC]）在有67632个节点的脑网络中显示连接度的降低。
（C）图展示的是抑郁症患者组基于结构磁共振成像(sMRI)数据计算出的度连通性和中间值的在大脑中的显著区域。与对照组相比，红色表示实验组（病人组）的度值更高，而蓝色表示实验组（病人组）度值更低。
（D）基于弥散张量成像(DTI)的网络分析显示，默认网络(DMN)和额叶-皮质下网络的白质结构的连通性降低。
环境对抑郁患者大脑网络的影响
抑郁症也与环境因素高度相关，如早期生活压力(ELS)。越来越多的研究表明ELS(例如性虐待、身体虐待和情感虐待)会显著增加患抑郁症的风险，并影响疾病过程的许多方面，包括症状的出现、复发的频率和治疗结果等。神经成像研究表明ELS影响大脑网络的方式与成年抑郁症患者相似。几项R-fMRI研究表明，当没有任何精神或内科疾病的人接触ELS，发现他们的脑内部会出现PCC-mPFC连接、杏仁核-mPFC连接和背侧ACC相关的突起网络连接降低的情况。有关灵长类和人类的DTI研究表明，ELS会破坏胼胝体膝和内囊前肢中WM的完整性。
Wang等人利用R-fMRI研究了18名有儿童虐待史背景的抑郁症患者和20名没有儿童虐待史背景的抑郁症患者的67632个节点的全脑网络(表1)。他们发现抑郁症组在腹侧ACC/mPFC的连接有所降低(图4B)。与未受虐待的患者相比，受虐待组的连通性表现出显著降低的情况，特别是在前额-边缘-丘脑-小脑回路内的这些区域。Cisler et al 等人也运用R-fMRI方法研究了7名ELS起伏较大的患者和19名ELS易感者的21节点情绪调节大脑网络(表1)。他们发现，背侧ACC具有第二高的中心度，它是控制网络中“富人俱乐部”的主要组成部分，却不是虐待网络的只要组成部分。相反，楔前页和前脑岛都是虐待网络中的主要枢纽区域，而不是控制网络中的主要枢纽区域。虽然ELS相关网络改变的神经生物学基础尚不清楚，但ELS可能导致促肾上腺皮质激素释放因子系统或导致其他神经递质系统的长期过度活动或活动不足，从而导致大脑网络功能障碍和应激反应性增加的情况。可以通过年龄、性别和遗传因素来缓解与ELS相关的抑郁症。总而言之，这些发现不仅表明ELS与抑郁症中大脑连通性受损之间的关系，而且ELS可能产生比单独抑郁症更严重的大脑连通性损伤水平(或复合体)的后果。
使用基于连接组的指标开发诊断生物标记物
抑郁症的早期诊断很重要，因为抑郁症的治疗在早期阶段最有效。然而，传统上，抑郁症的诊断主要集中在临床访谈和患者评级上，并未得到充分认识且经常被误诊。机器学习和神经成像技术的最新进展为这种疾病的临床诊断提供了可能性。其中，基于支持向量机的多元模式分析是最受欢迎的机器学习方法之一，与传统的单变量分析相比，支持向量机的多元模式分析方法具有较高的预测精度和对噪声的低敏感性的特点。在支持向量机模型中，最优特征集的选择对于减少预测误差和提高结果的可解释性至关重要。最近，结构和功能连通性以及图论指标已被证明是分析抑郁症的有效指标和方法(表1)。Korgaonkar等人使用全脑DTI纤维束成像方法，绘制了抑郁症患者70个节点的WM连接矩阵，并获得了较高的识别准确率。最具鉴别性的特征为上纵束、胼胝体和丘脑后辐射。使用R-fMRI方法，一些关于抑郁症研究也通过训练功能连接矩阵或区域节点测量获得了较高的分类精度。最具区别性的特征主要是DMN和情感网络，情感网络是情绪加工和认知功能的基础。虽然样本规模很小，但这些数据结果表明，网络连通性的改变可能有助于抑郁症的诊断性生物标志物研究。重要的是，未来的工作应该以更大的样本来验证这些研究的结论，并检查基于连接体的指标是否可以区分抑郁症亚型，并解决这一临床综合征的异质性问题。
从连接组的角度理解治疗机制并确定潜在的治疗靶点
目前临床上有许多抗抑郁治疗，包括药物和精神治疗干预和脑刺激治疗(如电惊厥治疗、重复经颅磁刺激和脑深部刺激)。虽然这些治疗作用的生物学机制仍不完全清楚，但是这些治疗方法选择性地调节病理神经元回路的活动，从而改善抑郁症状。这种假定的机制得到了脑成像研究的重要支持。Li等人使用R-fMRI的方法，发现未服药的抑郁症患者DMN后侧部分功能连接增强，在服用抗抑郁药物12周后明显恢复正常。Sheline等人观察到抑郁症患者的背侧mPFC与多个脑网络(DMN、认知控制和情感网络)表现出显著的高功能连接，并认为抗抑郁治疗可能参与了这些高功能连接的正常化。这一假设在健康人的R-fMRI研究中得到了验证：健康被试在服用氯胺酮和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(西酞普兰)后，mPFC的功能连接性降低。Perrin等人使用fMRI方法观察到重度抑郁症患者经过电休克治疗后，DLPFC度连接(包括DLPFC- mpfc连接)下降最明显(图5和表1)。
这些基于连接的研究表明，额叶部分区域(如DLPFC和mPFC)是抑郁症治疗中可行的治疗靶点。且不同的刺激目标与不同水平的临床疗效相关:几个DLPFC刺激部位，如外侧和前部，比其他部位更有效，可能是由于这些亚区域的连接特征不同。总之，这些神经影像学研究不仅增加了我们对治疗效果背后的生物学机制的理解，而且为确定适当的刺激靶点以优化抑郁症治疗的临床反应提供了希望。未来的工作应该从连接体的角度来研究心理治疗和多模式干预(联合药物和心理治疗)的效果，这是绝大多数抑郁症患者的主要治疗方法。
图5展示的是电休克治疗(ECT)对抑郁脑网络功能连接的影响以及左背外侧前额叶皮层体素簇的三维正交表征(红色表示)。在ECT治疗后，观察到其平均整体功能连接的度值显著降低(左侧)。坐标(x、y、z)为蒙特利尔神经学研究所标准空间。严重抑郁症患者在ECT治疗前的功能连接(橙色显示)和ECT治疗后的持续性连接性(青色显示)。
未来视角
解决样本异质性问题
如上所述，在有关抑郁症的大脑网络中，有各种各样不同的结果，如整体和局部属性减少、增加和不变。患者样本的异质性可能是造成这些差异的主要原因(表1)。研究人员需要选择更加同质的样本，并详细考虑人口统计学变量(如年龄、性别、药物、社会经济地位、童年经历和疾病持续时间)和症状维度。
结构连通性与功能连通性之间的关系
抑郁症的特征是结构和功能的连接中断。然而，结构与功能关系在很大程度上仍然不清楚。使用多模态成像方法，de Kwaasteniet等人发现抑郁症患者在亚膝ACC和海马之间表现出更高的功能连接。重要的是，这些结构和功能连接的改变在患者中呈负相关，表明结构异常可能有助于额边缘网络功能连接的增加。神经成像和计算模型研究都表明，人类大脑的结构和功能网络共享类似的拓扑机制，如枢纽。未来应进行多模态成像研究，以确定抑郁症的结构和功能异常之间的拓扑关系。
网络拓扑结构的生理学基础
抑郁症中优先受干扰的部位主要分布在DMN(如ACC/mPFC和PCC/PCU)、DLPFC、岛核和杏仁核(图4)。这些区域大多紧密相连，是人脑网络的全球枢纽，支持综合处理和信息交流。脑中枢与有氧糖酵解、局部脑血流量和局部脑葡萄糖代谢率等生理指标具有重要的相关性。谷氨酸是抑郁症病理的主要介质，也是抗抑郁药的靶点，其清除和代谢与抑郁症患者这些区域的体积变化有关。所有这些研究都表明抑郁症网络功能障碍的生理和神经化学基础，但未来的工作需要澄清这些问题。
基于连接组学的抑郁症发现的特异性
除了抑郁症，其他疾病如精神分裂症和阿尔茨海默病也表现出网络异常，但具有独特的拓扑模式。例如，精神分裂症患者的大脑网络的改变表现为局部聚类系数的减少，整体效率的提高，即随机化配置，而有关阿尔茨海默病患者的研究则显示整体效率降低，即常规化配置。这两种疾病都倾向于有中心集中的GM病变分布，并有不同的脑中心亚群靶向:精神分裂症的病变主要与额叶和颞叶中心相关，而在阿尔茨海默病的病变主要集中于颞叶中心。抑郁症患者的大脑中枢也出现异常，尤其是在DMN和额皮层下区域。毫无疑问，绘制这些脑功能障碍中连接体变化的全貌并进一步探索其网络功能障碍的共性和特异性将是很有意义的。
可靠的连接组分析方法和新的成像序列
脑连接组分析可能受到几个方面的影响，包括由于诸如觉醒、心肺和运动伪影的变化以及更普遍的成像记录噪音等因素导致的记录的重测可靠性较差。具体来说，该分析涉及选择各种网络节点的定义和连接度量以及成像预处理等方面，如头部运动校正。这些选择与网络测量的重测可靠性的变化有关。在对抑郁症疾病进行研究分析时，应谨慎选择最可靠的分析策略。对于R-fMRI研究，使用以下方案可以获得更高的重测网络可靠性：对于脑网络选择功能定义的节点而不是结构定义的节点，计算的Pearson是整体相关而不是基于部分的相关性。最后，新的连接组分析方法(如动态连接)和成像序列(如多频带功能磁共振成像)的出现将极大地增加我们对抑郁症中的网络功能障碍的认识。
总结
众所周知，抑郁症是一种具有临床异质性特征的多因素疾病，涉及情绪和认知功能障碍。且近年兴起的无创性神经影像研究提供了丰富的证据，表明抑郁症患者的这些缺陷行为与特定大脑区域的连接结构和功能异常有关。与此同时脑连接组学的最新进展也强调了抑郁症中大规模功能和结构脑网络的拓扑组织中断，涉及全局拓扑(例如，局部群集、最短路径长度、全局和局部效率)、模块化结构和网络中枢。
这些系统水平的紊乱与与遗传和环境因素有关，以上的众多方面为本文研究抑郁综合征的情绪和认知缺陷等方面提供了一个综合的视角。本文的研究表明，与抑郁症相关的病理网络代表了潜在的有价值的生物标记物，可以通过药物、心理和大脑刺激疗法进行调节和重新校准。这些基于连接组的影像学研究为重新定义抑郁症的发病机制，提高我们对治疗效果的生物学机制的认识，以及确定合适的刺激靶点以优化抑郁症治疗的临床反应提供了新的机会。
同时，本文总结了抑郁症中结构和功能连接的最新发现和历史认识，本文的重点是针对抑郁症大脑网络的图论分析。本文的研究者还考虑了方法论因素，如由于生理、头部运动和成像伪影导致的样本异质性和记录的重测可靠性差，以讨论研究之间的结果不一致。最后，本文的学者们对抑郁影像连接组学这一新兴领域的未来研究方向提出了建议。
原文：Depression, Neuroimaging and Connectomics: A Selective Overview
http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.08.009
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