默认模式网络及其内部功能连接的中断是帕金森患者产生轻微幻觉的基础
默认模式网络及其内部功能连接的中断是帕金森患者产生轻微幻觉的基础
背景：
轻微幻觉及结构良好幻觉是帕金森病精神症状之一。虽然它们的关系在很大程度上是未知的，但这两种幻觉形式中的脑萎缩空间分布部分重叠，这表明它们具有相似的病理生理过程。功能连通性研究表明，参与感知和注意的功能网络的中断可能与结构良好幻觉的出现有关。然而关于轻微幻觉的神经功能影像研究是缺乏的。此研究的目的是探究存在轻微幻觉症状的帕金森患者大脑结构及功能改变。
方法：
使用多模态结构（灰质体积-基于体素的形态学分析）与功能（功能连接-ROI与全脑的功能连接）神经影像，比较分析伴及不伴轻微幻觉的帕金森患者的大脑活动差异。
结果：
与以往关于结构良好幻觉的帕金森患者脑结构改变类似，伴轻微幻觉帕金森患者在视空间处理区域及默认模式网络核心区域表现出明显的脑萎缩。功能连接的改变涉及：默认模式网络内功能连接的改变，与任务-正相关网络的负相关性减低，默认模式网络后部与与视觉处理区域的功能连接异常。这些改变与结构性幻觉相关的注意网络假说吻合。
结论：
目前的研究表明两种类型的幻觉存在相似的结构及功能脑改变，但仍需要纵向研究评估轻微幻觉作为潜在的早期临床标志物来预测结构性幻觉的发展。本文发表在Movement Disorders杂志。
前言：
幻觉是帕金森病的常见症状，大约有60%的帕金森患者存在主要的结构性幻觉或轻微幻觉症状。轻微幻觉被认为是轻度的精神症状，目前轻微幻觉与结构性幻觉一起被纳入帕金森病相关精神症状谱系内。
轻微幻觉包括存在或一段时期的幻觉，视幻觉，空想性错视，他们在42%帕金森患者中出现。结构性幻觉通常包括反复发生的看见人、动物或无生命的物体。这些症状是帕金森病非运动症状中最让人担忧的症状之一，通常导致患者生活质量的降低、认知损伤及痴呆、制度化及死亡。虽然结构性幻觉被认为是疾病发展及恶化的临床标志物，轻微幻觉可以在疾病早期出现，甚至是在运动症状出现之前的阶段。纵向的数据发现多达80%表现出良性的幻觉的患者可能在超过3年的时间里发展至恶性幻觉伴随失明，这支持微小精神症状与主要精神症状之间可能存在相关性。分析轻微幻觉及结构性幻觉的交叉性横断面临床研究并没有完全阐明此问题。许多研究均表明结构性幻觉与痴呆发展的相关性，然而，与不伴有轻微幻觉的患者相比，伴有轻微幻觉的患者并没有发生更严重的认知损伤，这也使得作者开始质疑轻微幻觉是否可以作为预测认知损伤的进展及更严重的幻觉症状的标志物。然而，其他的与结构性幻觉相关的临床特征，包括运动严重程度、嗜睡评分、抑郁及快速动眼运动障碍等，被认为与轻微幻觉相关。总之，轻度幻觉与重度幻觉之间的关系仍是一个开放性的问题。
基于轻微幻觉的病理生理学机制的相关研究可能会帮助理解两者之间的关系。据作者所知，只有1个神经影像的研究探究帕金森病人及孤立的轻微幻觉。与不伴有幻觉的患者相比，伴有轻微幻觉的患者在继发性视觉皮层区域表现出更严重的灰质体积减低，表明在精神症状出现的早期即存在皮质的改变。有趣的是，以往的研究发现在结构性幻觉患者中也存在这些区域的萎缩（顶上小叶和楔状叶），这表明这两种类型的幻觉可能存在相似的病理生理学过程。
除了视空间损伤之外，结构性幻觉还与认知及注意相关的功能网络的改变相关，这些网络包括默认模式网络和注意网络（背侧及腹测注意网络）。注意网络假说认为帕金森伴幻觉是由于视觉刺激导致的背侧注意网络的失激活和激发的默认网络的过激活。
孤立的轻微幻觉与视感知区域的结构改变相关，但是，目前为止，没有功能改变的研究。由于功能改变早于结构改变，作者猜测伴有轻微幻觉的患者可能表现出与结构性幻觉类似的功能改变。
为了解决这个问题，作者纳入了一系列无痴呆的、早中期伴或不伴轻微幻觉的帕金森患者。作者通过联合灰质体积和静息态功能磁共振来探究轻微幻觉继发的结构及功能相关性，重点关注默认模式网络及任务相关的注意网络的功能完整性。
方法：
患者：
35个研究对象被纳入研究中。所有被试诊断符合MDS对于帕金森伴轻微幻觉的诊断标准——存在或一过性的幻觉，视幻觉，嗜睡（20例），及不伴有轻微幻觉的患者（15例）。患者由一个擅长诊断运动障碍疾病的神经内科医生诊断。采集每个患者的教育程度年限、发病时间、用药情况、目前用药情况、计量。运动症状及疾病的阶段由MDS-UPDRSIII和H&Y量表评估。帕金森伴轻微幻觉及不伴轻微幻觉组的性别、年龄、教育程度、病程、多巴胺剂量、运动症状程度、视觉损伤、每天嗜睡情况、睡眠障碍、认知、抑郁、焦虑、冷漠均匹配。
排除标准包括患有重大精神疾病、脑血管疾病、存在可能影响认知的疾病、MRI扫描禁忌。在MRI上存在局灶性的异常或系统性疾病（例如，糖尿病，高血压）也排除。在伴有异动的患者中，认知情况在开期评估。所有被试在纳入前都稳定的服用4周的多巴胺类药物，如果在3个月内幻觉持续稳定者纳入研究。所有患者均无服用抗精神疾病类药物。所有被试视觉均正常。所有患者均签署知情同意书，该研究伦理委员会批准通过。
评估：
轻微幻觉的存在和类型由MDS-UPDRSI的幻觉和精神类项目和半结构化的面试来评估。至少每周存在或一过性的幻觉、视幻觉、嗜睡的患者划分为伴轻微幻觉者。认知情况由PD-CRS量表评估。情绪障碍由HADS量表和Starkstein冷漠量表评估。作者采用快速动眼睡眠行为障碍检测问卷和Epworth睡眠量表来评估睡眠障碍及白天嗜睡。视觉敏锐度，对比敏感度，颜色辨别度用Snellen图表、单眼和双眼PelliRobson测试、Farnsworth-munsell 100 hue测验来评估。
MRI采集和分析：
图像获取：
MRI图像在3T 飞利浦机器上采集。T1加权图像由T13D-MPRAGE MRI获取（TR/TE，500/50ms，翻转角8o，FOV=256x256，层厚1mm）。静息态功能MRI图像通过8分钟序列获取（TR=2000ms，TE=30ms，翻转角78o，FOV=240X240，层厚3mm）。
图像分析：
T1图像预处理：
T1加权图像的灰质体积分析在SPM12软件包下的基于体素的形态学分析（VBM）。首先，每个被试的结构t1图像上进行联合分割。在分割过程中，通过应用ICBM空间模板下的数值进行仿射变换。获得的分割后的灰质概率图谱通过DARTEL配准到MNI标准空间，使用的体素大小为2x2x2mm。最后，对结果图像进行平滑（平滑核为8mm）。
静息态功能磁共振图像预处理：
功能连接分析使用conn软件和SPM12。功能连接分析采用种子点-体素的分析方式，以后扣带皮层作为种子点。该区域是默认模式网络的核心节点，同时表现出与注意过程相关的其他静息态网络之间很强的负相关。尤其来说，作者使用小球后扣带种子点（中心点MNI坐标x=0，y=-56, z=28，小球半径10mm）。Whitfield-Gabrieli等人认为该区域存在最高的组水平及个体水平的体素到体素分析的可信度。从后扣带回种子点做反相关分析来识别任务阳性网络。作者通过可替代的默认模式网络种子点（内侧前额叶，x=0,y=54,z=-8; 左侧和右侧海马旁回）进行额外的探索分析。
作者首先在每个被试的结构T1和静息态功能磁共振数据上应用默认的conn预处理流程。预处理步骤包括时间层校正、头动校正、分割、标准化到MNI空间并将体素大小重切为2x2x2mm3，异常点检测，回归噪声协变量（头动信号、白质信号、脑脊液信号），带通滤波0.01-0.1HZ。作者的研究中没有检测到异常扫描点，伴轻微幻觉和不伴有轻微幻觉PD组头动参数组间无明显差异。计算每个被试每个种子点与全脑体素的相关也即皮尔逊相关系数，并进行fisher Z变换。
统计分析：
使用IBM SPSS Statistics 21.0 for Mac intosh（IBM Corp.，Armonk，NY）对人口统计学和临床数据进行统计分析。对于分类变量，作者使用pearson 卡方检验，对于连续变量作者使用t检验和mann whitney u检验，当数据不符合正态分布时，使用mann whitney u检验。P<0.05被认为具有统计学意义。
体素水平统计分析：
对灰质体积和功能连接指标进行双样本T检验以研究帕金森伴轻微幻觉及不伴轻微幻觉组间的脑结构及功能差异。年龄、性别和教育程度被用作无关协变量。在分析灰质体积时颅内总体积被作为无关协变量。
通过团簇水平FWE矫正的团块被认为是有统计学差异的。团块最小范围设为K=50个体素（灰质体积分析）和k=20个体素（静息态功能磁共振）。小体积校正应用于与结构性幻觉相关的大脑区域。
为了研究观察到的结构和功能变化之间的可能关联，作者计算确定的基于体素的形态学分析结果团块内的灰质体值与获得的静息态功能磁共振分析结果团块的平均功能连接值做相关分析。作者采用皮尔逊相关系数，显著性设为P<0.05。
结果：
临床评估：
在进行的35次扫描中，3名患者因运动伪影或T1异常而被排除在外。32例患者适合并纳入影像数据分析。其中，56.2%的患者出现轻微幻觉（PD-mH，n=18），43.8%的患者没有轻微幻觉（PD-NH，n=14）。最常见的轻微幻觉形式是存在（n=11）和一过性幻觉（n=10）。6名受试者出现幻觉或视力障碍，9名患者出现2种或2种以上的幻觉或视力障碍。
两组之间在性别（P=0.4）、教育程度（P=0.6）、病程（P=0.3）、Hoehn&Yahr分期（P=0.6）、UPDRS III（P=0.2）、左旋多巴等效日剂量（P=0.4）、多巴胺激动剂剂量（P=0.8）方面均无显著差异。两组在整体认知功能（P=0.8）和情绪状态（P>0.2）方面也较匹配。在总样本中，28.1%的患者在PD-CRS评分下存在轻度认知损害，但两组间无差异（P=0.6）。作者发现日常嗜睡（P=0.3）和REM睡眠行为障碍筛查问卷得分（P=0.3）两组间没有差异。两组在视力敏感度（P=0.4）、对比敏感度（P=0.7）和颜色辨别力（P=0.8）方面均匹配，见表1。
伴轻微幻觉的患者年龄较大（70.4±5岁vs 65.8±8岁，P=0.056）。为了克服这一点，作者在所有的神经影像分析中使用了年龄作为协变量，并结合性别和教育程度。
神经成像分析：
基于全脑体素的形态学分析：
基于全脑体素的形态学分析结果显示，与不伴轻微幻觉的患者组比较，伴有轻微幻觉组存在6个团块的灰质体积的减低。这些团块主要位于：次级视觉加工区（左枕中回）、背侧视觉区域（右楔前叶）、腹侧视觉区域（右梭状回和右海马旁回）和多模态感觉加工区（左边缘上回和左角回）。此外，伴有轻微幻觉患者在默认模式网络的关键区域（右侧楔前叶、右侧后扣带回皮质、右侧海马旁带）显示灰质体积减少；参见图1和表2。所有脑区体积减少均是伴轻微幻觉的患者组大于不伴轻微幻觉的患者组。
图1：与不伴有幻觉的帕金森组相比，伴有轻微幻觉的帕金森组灰质显著减少簇的位置。统计结果叠加在蒙特利尔神经学会标准模板上。暖色显示明显萎缩的区域，包括：右侧楔前叶和后扣带回皮质、右侧梭状回/海马旁回、左侧枕中回、左侧缘上回和左侧角回。
表一：临床及人口学信息
功能连接：
作者使用后扣带回作为感兴趣的种子点来探究默认网络和任务相关注意网络的功能连接。有趣的是，在比较有或无轻微幻觉患者的全脑灰质体积时，后扣带回是结果最显著的团块。
与不伴轻微幻觉组相比，伴轻微幻觉组患者的后扣带回与默认网络（双侧颞中回）及组成任务相关注意网络的脑区（双侧顶上叶、右侧中央前回和左侧中央扣带皮质）的功能连接增强，参见图2和表3。此外，伴轻微幻觉的帕金森患者的后扣带回和视觉处理区（左侧枕中回和双侧颞中后回）之间的功能连接值增加。颞中后回包括V5/MT+区域（参见补充图1）。当使用替代的默认网络脑区作为种子点时（内侧前额叶、左右海马旁回），在轻度幻觉患者中发现的连接模式仍然保持一致，尤其是使用内侧前额叶时（参见补充图2、3、4和5）。
为了探索结构和连接变化之间的潜在关系，作者对两组之间存在显著差异的团块的灰质体积与平均功能连接Z值进行相关性分析。所有功能连接变化的结果与结构差异的结果相互独立。此外，作者将后扣带回结果团块的灰质体积值（基于体素的形态学分析结果中最显著萎缩的团块）添加作为协变量后重复进行功能连接分析。同时，作者还将灰质体积添加作为体素水平的协变量再进行功能连接分析。与目前主要的功能连接结果相比，这两种统计学脑图均未显示出明显的变化，见补充材料图6和7。
图2: PCC功能连接的组间差异。
统计结果叠加在蒙特利尔神经学会标准模板上。整个样本的默认模式网络（DMN）显示为浅蓝色。整个样本的任务正网络（TPN）以黄色显示。后扣带回皮质（x=0，y=-56，z=28）作为感兴趣的种子点（绿色）。与不伴有幻觉的帕金森组相比，伴有轻微幻觉的帕金森组显示PCC和DMN网络的双侧颞中回、任务阳性网络的双侧顶叶上叶、右中央前回和左中扣带回皮质之间的功能连接增加（红色）。
表二：帕金森伴轻微幻觉组灰质体积减少的脑区
表三：后扣带回为种子点功能连接在帕金森伴轻微幻觉及不伴轻微幻觉组间的差异脑区
讨论：
本研究的主要目的是评估整体认知功能完好的早中期帕金森患者伴单发轻微幻觉的大脑结构及功能改变。研究的主要发现是轻微幻觉与（1）视觉处理和默认网络脑区的灰质萎缩（2）默认网络内部的功能连接改变（3）后扣带回和任务相关网络脑区之间的负相关性减低（4）后扣带回和视觉加工脑区之间的异常连接。
与轻微幻觉相关的结构改变主要在视觉感知区域，该区域主要位于单模态视觉相关皮层（枕中回）、多模态皮层（角回，梭状回，楔前叶）、旁边缘区（海马旁回和后扣带回皮质）。所有这些区域与之前的基于体素的形态学分析中描述的结构性幻觉患者的结果区域重叠。因此，作者的结果证实，在一个新的患者样本中，在轻微幻觉的早期阶段，负责外部刺激处理的脑区已经存在结构的变化。这一发现强化了以下假设，即幻觉是由自下而上的视感知系统的损伤所诱发的，这与症状的严重程度无关。
作者还发现，伴有单发的轻微幻觉的患者的默认网络已存在损伤。伴有轻微幻觉的患者组的后扣带回、楔前叶和海马旁回的灰质体积减低程度高于不伴有轻微幻觉组。这三个脑区是默认网络的核心区域，并且这些区域在伴有结构性幻觉及路易体痴呆患者中也存在类似的改变。伴有轻微幻觉的患者组在后扣带回与默认网络临近脑区间的功能连接增强。前期研究发现结构性幻觉的帕金森患者在默认网络中的功能连接模式也存在改变。
默认网络在负性状态或不同内容的刺激独立思维时激活。默认网络负责自我反省信息及直觉的整合、包含了管理复杂意识处理的内侧前颞叶，故该网络可能是幻觉的病理生理学的基础脑区。此外，默认网络在静息状态大脑连接中与注意网络呈现负相关（反相关），这为自下向上和自上向下的调制理论提供了汇聚点。与默认网络相反，当暴露于外源性注意需求时，注意网络是激活状态的，这两个系统在外部-内部聚焦任务中表现出相反的活动模式。大脑内存在有两个独立的注意网络：用于自愿定向注意（背侧注意网络[DAN]）和对意外事件的再定向（腹侧注意网络[VAN]）。在基于种子点的功能连接分析中，默认网络在静息状态下与任务正网络（TPN）本质上是反相关的，TPN网络主要由背侧注意网络及腹侧注意网络部分脑区组成。在作者的研究中，伴有轻微幻觉的帕金森患者表现出后扣带回和属于TPN（任务正网络）网络的脑区之间功能连接增强。DAN（背侧注意网络）中心节点展现出更高的连接，比如双侧顶上叶和右侧中央前回。考虑到这些脑区通常和后扣带回呈负相关，作者的结果表明DMN的重要脑区与TPN之间的正相关减低可能会促进轻微幻觉的发生。这种静息状态下的DMN和TPN之间功能连接在药物介导的幻觉及以幻觉为主要临床症状的路易体痴呆患者中报道过。
注意网络假说提出帕金森伴幻觉与DAN（背侧注意网络）网络激活失活相关。伴有轻微幻觉的帕金森患者的视觉损伤可能是认知模糊的第一触发因素。这个理论也证明了在视觉处理过程中DAN的失活可能意味着DMN网络的过度使用，这可能最终解释了自发的想法插入到外界世界感知的机制。作者发现伴有轻微幻觉患者的后扣带回（DMN网络的中枢）与DAN（背侧注意网络）一些脑区的负相关减低。由于在静息状态下网络间的连接似乎预计着任务状态下的参与，这个发现可能反映了这些患者面临视觉任务或者日常生活刺激时DAN网络的失活状态。当解释外部刺激时，外生和内生网络之间功能对抗的失败可能导致属于两个操作系统的节点同时激活，这将导致注意力网络的激活不足，以及在视觉感知任务中过度使用DMN的某些区域。后扣带回皮质是帕金森伴轻微幻觉患者萎缩最严重的部位，作为一个过渡连接区，协调DMN和TPN（任务正网络）之间的内部动力学。因此，后扣带回可以部分解释这些网络之间功能分离的丧失。然而，作者未能发现后扣带回萎缩与PCC和TPN区域之间的连接改变之间的相关性。
为了支持这一解释，作者发现DMN后部和视觉加工区之间存在异常的功能接近，正如先前在帕金森伴幻觉患者中报道的那样。帕金森伴轻微幻觉患者的后扣带回与左侧枕中回和双侧后颞中回（包括V5/MT+区）之间的连接增强。该区域展示出对视觉运动的选择性激活反应。它的损伤会导致运动障碍，即患者无法感知视觉运动的状态。在偏盲患者中，保留这一区域可以让他们检测到盲区中的运动刺激。后扣带回和V5/MT+区域之间血氧水平依赖性（BOLD）信号的更高一致性在临床原子相关性方面令人兴奋，特别是考虑到作者研究中一过性幻觉的高发病率。这一发现可以解释为负责自发思维和运动感知的区域之间突触信号易化的出现。
本研究的存在几个局限性。首先，基于种子点到全脑的方法由于预先选择了感兴趣的种子而产生偏差。如果某些功能连接区域与所选种子无关，则可能会遗漏这些信息。独立成分分析或图论研究不需要预先定义种子点，但它们的结果可能是非特异性的并且很难解释。作者还承认，尽管其他功能连接和VBM的研究的样本量更小，但该研究中每组的受试者人数相对较少，仍需要更大样本量的孤立性轻微幻觉患者来验证这些结果，并进行更精确的统计校正。
综上所述，帕金森患者出现孤立的轻微幻觉似乎不仅是由于视觉处理区域的结构损伤，还由于DMN网络内部组织的破坏及其与注意力控制网络的精确平衡损伤。这些发现与Shine等人提出的注意网络假说一致，该假说是结构良好性幻觉的解释模型。虽然需要纵向研究来评估轻微幻觉作为进展为结构良好幻觉的早期临床标志物的潜在作用，但目前的发现表明，这两种症状具有相似的大脑结构和功能的相关性。