综述：睡眠中大脑的振荡回路

睡眠期间的大脑活动以特定回路的振荡为特征，包括慢波、纺锤波和θ波，这些波嵌套在丘脑皮质或海马网络中。一个主要的挑战是确定这些振荡活动与分布在大脑各处的促进睡眠和促进觉醒的神经元网络之间的关系。更好地理解在时间和空间上协调睡眠相关振荡活动的神经生物学机制，有望进一步洞察睡眠状态及其功能的描绘。

1. 背景

从第一次记录到大脑的电活动以来，头皮脑电图(EEG)就被普遍用来测量清醒和睡眠之间的一般大脑活动的差异。源于低空间分辨率脑电图的睡眠相关大脑活动描述了快速眼动(REM)睡眠和非快速眼动(NREM)睡眠之间的区别(图1a)。根据头皮脑电图或颅内局部场电位(LFPs，图1a)的记录，θ和γ节律是REM睡眠的特征，而NREM睡眠中的主要振荡是慢振荡、δ波、纺锤波和尖锐的波纹(SWRs)。这些典型的睡眠相关振荡是丘脑、大脑皮层或海马区神经回路同步活动的结果。它们的幅度与潜在神经元放电的同步性水平相关，并强烈依赖于细胞膜上表达的离子通道、转运体和受体的内在特性，细胞形态，以及突触输入和背景神经活动(即噪声)的外部影响。在网络水平上，神经回路振荡与快速兴奋性和抑制性神经元、反馈环路和较慢形式的神经调节有关。

啮齿动物的新成像和记录技术为理解睡眠的大脑机制开辟了新的视角，从中尺度水平的皮层脑电活动到睡眠状态的多个局部细胞定义特征。光遗传技术已经能够选择性地记录、激活和沉默自由移动的啮齿动物和非人类灵长类动物的靶细胞。这些研究表明，研究睡眠相关振荡机制的高分辨率模式增加了我们对睡眠控制和功能的理解。

本文综述了睡眠中哺乳动物脑内神经元网络振荡的神经生物学机制，它们在跨越状态转换的空间和时间上的协调，以及它们与已发现的NREM和REM睡眠活动神经元的可能联系。根据异源睡眠振荡在睡眠结构和功能中的作用，对合并睡眠状态下异源睡眠振荡的联合进行了综述。

2. NREM睡眠中的网络振荡

在哺乳动物中，NREM睡眠与对外界刺激(例如，听觉和触觉刺激)的反应减弱、体温下降、心率稳定以及对环境的意识随之降低有关。最初将人类的NREM睡眠分为四个不同的阶段(S1-S4)，与代表睡眠深度增加的振荡活动的变化相对应，后来简化为包括NREM睡眠的三个阶段(N1-N3；N3代表S3和S4阶段的总和)。然而，睡眠分期的使用因其主观性而受到批评，这既可归因于短暂的瞬时状态，也可归因于复杂的大脑振荡。

人类从安静清醒到闭眼的转变以皮层α波(8-11Hz)开始为特征，紧接着是N1阶段的θ波(4.0-7.5 Hz)和N2阶段的间歇性纺锤波(11-14 Hz)和K-复合波。N3阶段的特点是振幅大、振荡慢(<1 Hz)和三角波(1.0-4.5 Hz；图1a)。人类NREM睡眠的开始可能伴随着催眠幻觉，这让人想起在REM睡眠期间所做的梦。在啮齿动物中，NREM睡眠的开始表现为明显的慢波振荡(0.5-4.5 Hz)，其中纺锤波不规则地出现(图1a、c)。

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图1  振荡的睡眠状态特异性

本综述强调了啮齿动物NREM睡眠中记录到的大脑活动，这类似于人类的N2和N3阶段。这些NREM睡眠振荡主要来自丘脑和新皮质细胞之间的反馈回路。虽然在分子、细胞和网络水平上已经对这些振荡的机制进行了广泛的研究，但目前对它们的起源、特征和网络水平上的同步性的理解在很大程度上是从测量大脑各区域活动的相关方法得出的。然而，微扰研究表明，功能连通性对于协调睡眠在时间和空间上的振荡是必要的。以下各节将介绍这些振荡。

2.1 慢波

慢波(0.5-4.5 Hz)是人类头皮在睡眠期间记录到的第一批大脑活动模式之一，它包括两个独立的分量，即慢振荡(<1 Hz)和δ波(1.0-4.5Hz)33。在NREM睡眠中，慢振荡反映了丘脑和大脑皮层神经元静息膜电位的变化，它们在去极化的UP(活跃)和超极化的DOWN(静止)状态之间切换。在UP状态，丘脑皮质细胞(中继神经元)和皮质丘脑细胞表现出强烈的突触活动(兴奋和抑制)和动作电位的爆发，而在DOWN状态，它们的膜超极化诱导相对静止期。因此，在NREM睡眠期间UP和DOWN状态的交替产生了一种<1 Hz频率的缓慢振荡，EEG和LFP电极都可以在丘脑皮质结构上测量到，这些结构包括初级感觉、联想和运动皮质，丘脑中继区和丘脑网状核(TRN)(图2a)。从DOWN状态到UP状态转变的机制研究表明，UP状态的开始起源于第5层新皮质神经元，可能来自起搏锥体神经元的一个子集，而其终止涉及星形胶质细胞和抑制性皮质神经元间神经元(图2b)。UP状态下皮质丘脑细胞的激活进一步对丘脑中继细胞施加强大的兴奋性反馈控制，导致纺锤体产生的可能性增加(图2c)。

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图2  NREM睡眠特异性振荡的回路机制

在丘脑切除或药物阻断丘脑活动后，慢振荡持续存在于新皮质，在分离的皮质基质中持续存在，但在去皮动物的丘脑中消失，这表明慢振荡起源于皮质。然而，新出现的实验证据支持丘脑中线和背侧结构对皮层慢波的产生的贡献。此外，丘脑损害和药物阻断会暂时消除新皮质连接区域的慢波，尽管类似的波形随后会通过未知的、可能是代偿的机制重新出现。这些观察表明丘脑对睡眠相关的慢波有贡献(图2c)。值得注意的是，光遗传方法已经成功地用于诱导慢波活动。总而言之，这些研究的结果表明，慢波可以来自皮层或丘脑，或者两者兼而有之，而且这些波可以在时间和空间上重叠。

最初对整个大脑皮层高度同步的慢波的描述表明，它们代表了一种全局性的、统一的皮层事件。然而，多通道记录技术随后发现，自发性慢波在啮齿动物和人类中表现出区域特异性。根据这些发现，慢波表现为行波，这些行波起源于主要位于额区的离散皮质区域，并且在猫和人类4中，慢波优先沿着额顶轴和扣带状路径传播。这些波中只有一小部分到达后皮质(图2b)。慢波传播的始末和稳定性一致，再加上它们对丘脑或皮质损伤的敏感性，表明全脑范围内慢波的同步依赖于覆盖皮层和丘脑结构的回路的重新募集。它们在扰动后的复发特性表明存在对维持NREM睡眠或内环境平衡功能至关重要的代偿机制。

人类大脑功能成像显示，与清醒相比，NREM睡眠与全脑和局部新陈代谢减少有关，这是通过大脑葡萄糖利用率或脑血流量来衡量的。因此，在NREM睡眠期间观察到的丘脑和皮层活动的减少可能与NREM睡眠振荡的起源无关，而是反映了一种与慢波活动的幅度成反比的低能量消耗状态。人脑功能成像进一步证实了在慢波期间额叶皮质的募集。

δ波(1.0-4.5Hz)在人类NREM睡眠的较深阶段最为常见，有两种机制，一种起源于丘脑，另一种起源于第5层皮层神经元。在丘脑，膜超极化激活了超极化激活的阳离子电流(Ih)，导致钠电导增加，膜逐渐去极化。反过来，这种去极化诱导了T型钙通道的开放，从而增加了钙电导，激活了瞬间的低阈值钙电流(IT)；随后，这种激活诱导了低阈值钙尖峰。大脑皮层第5层神经元也表现出内在的δ振荡，这依赖于乙酰胆碱敏感的钾电导。这两种机制中哪一种对睡眠中的δ振荡最重要，目前尚不清楚；然而，利用丘脑中线和背侧神经元的光遗传研究表明，皮层区域δ频率的振荡幅度降低，这表明丘脑具有驱动作用。

2.2 K-复合波

K-复合波在人类N2期睡眠中自发发生，但在啮齿类动物中仍未得到很好的描述。K-复合波最初被描述为由一个持续时间约为1s、信号强度为几百微伏的慢波组成。这种14Hz的节律很可能是伴随着α爆发的纺锤波，这对应于一个不应期，在此期间，感觉活动既不能唤起慢波，也不能诱导向觉醒的转变。因此，自发的K-复合波和纺锤体分别反映了抑制和兴奋微状态。

K-复合波可由感觉(听觉、触觉或躯体感觉)刺激引起。这些复合波最初是在人类、猫和大鼠的NREM睡眠中对听觉刺激或非模态刺激的反应中发现的，但在REM睡眠中不能被诱发。此外，并不是每个NREM睡眠期间的外周刺激都会唤起K-复合波，这可能是因为它们与丘脑和大脑皮层DOWN状态的时间重合，在此期间细胞对兴奋性输入不敏感。这种时间一致性的一个功能含义是，唤醒阈值可能取决于刺激的时间与相应皮质区域正在进行的大脑活动水平相关。实验证据表明，即使在NREM睡眠期间，来自外围的信息仍然到达大脑皮层。在睡眠期间，丘脑回路中的什么位置以及这种感觉门控何时发生，仍有待研究。

自发的和诱发的K-复合波显示出与地形无关的相似的脑电成分，这表明它们一种对感觉刺激的非模态和睡眠特异性反应，不涉及初级丘脑皮质中继通路，尽管对听觉刺激的反应在睡眠中的大鼠或猴子的初级和次级听觉皮质中可见。根据对人类和麻醉猫的研究，K-复合波被认为是皮层水平慢振荡的一种表现，这种慢振荡在时间上与纺锤波耦合，并周期性地与丘脑的δ波同步。K-复合波的功能和行为含义尚不清楚；然而，这些数据共同暗示了K-复合波在睡眠δ波和纺锤波的全局同步中的作用。

2.3 睡眠纺锤波

纺锤波是瞬变的、起伏不定的(即峰值为100µV的可变振幅)11-15 Hz振荡，持续时间为0.5-2.0s，持续时间约为6-15个周期。在人类的NREM睡眠期间观察到纺锤波(图2a、c)，并在大脑皮层上传播。主轴是频繁但非排他性地与慢波的UP状态相关联的单体事件。在人类中，纺锤波主要分布在中央和顶叶新皮质区域，其平均频率为14Hz。快纺锤波和慢纺锤波分别分布在额区和枕区，尽管现有的检测方法显示一致性较差。纺锤波在时间上与丘脑外侧和后部、扣带回前皮质、岛叶和新皮质结构中不同的血流动力学变化有关，这表明存在两个功能不同的纺锤波生成器，涉及丘脑。这一假说有待进一步的研究证实，特别是在啮齿类动物中，纺锤波执行回路增加了电生理记录的可及性。

在纺锤波期间，丘脑皮质细胞瞬间表现出强烈的爆发式放电，在丘脑皮质细胞回路中产生典型的纺锤波活动。在纺锤波频率范围内的TRN输入通过在丘脑皮质细胞中诱发来自感觉丘脑的抑制性突触后电流来提供强烈的抑制，导致大的超极化。这种超极化本身会触发去极化的Ih电流。紧跟在这种去极化Ih电流之后的IT电流在丘脑皮质神经元中产生动作电位的爆发。这些突发的棘波直接兴奋相应皮质区域的第4层锥体神经元，在那里它们引发兴奋性突触后电位和纺锤振荡，头皮EEG电极可以检测到这些电位。类似地，人类的双极立体-EEG记录表明，皮质DOWN状态导致丘脑DOWN状态和丘脑细胞超极化，从而触发纺锤波，这些纺锤波在从DOWN到UP的转变中传递到皮层。因此，丘脑和皮层之间的相互作用决定了纺锤波的持续时间和幅度。值得注意的是，已有报道称癫痫患者的海马体中存在纺锤状振荡；然而，这些振荡是由与丘脑皮质纺锤波相似的回路结构还是支持相关的大脑功能引起的，仍有待研究。

2.4 尖锐波波纹

SWRs由称为尖锐波的非周期性瞬变场势组成，其上叠加有一个快速的周期性振荡(150-200 Hz)，称为波纹。SWRs持续时间为50-100ms，在NREM睡眠期间显著出现在海马CA1锥体层，但在啮齿类动物、非人灵长类和人类的海马结构的所有区域都可以观察到SWRs。SWRs的发生非常不规则，据报告，在清醒不动、抚育或目标导向行为时，SWRs的发生率从0.01 Hz到2.00 Hz不等。

支持海马区SWRs产生和传播的基本机制尚不清楚。CA3细胞爆裂到CA1层辐射层被认为产生尖锐波，而局部CA1兴奋和抑制回路被认为是通过CA1和CA3神经元电路之间的相互作用而产生波纹。这种相互作用可能在CA2中有其触发器。在每个波纹周期中，锥体细胞最初被激活，并在海马网络中提供足够水平的兴奋，以驱动小清蛋白(抑制性)中间神经元激活。这种放电反过来导致GABAA受体介导的反复抑制(~200 Hz)，同时也在波纹频率间歇性降低抑制期间诱导CA1-CA3锥体细胞同步放电。

有趣的是，新皮质结构在海马SWRs期间是活跃的，而脑干和皮质下结构在代谢上是静止的，特别是丘脑的内侧背核。皮层纺锤波和从DOWN到UP的转换都可以触发海马波纹，它是唤醒相关经验片段重新激活的中心，位置细胞序列的“重放”就是最好的例证。因此，SWRs被认为在巩固海马内的记忆痕迹以及将先前获得的信息从海马传输到新皮质，特别是额叶和关联皮质方面发挥关键作用。最后，在NREM睡眠期间，纺锤波和SWRs下的网络活动预示着在随后的REM睡眠中观察到的放电减少，这暗示了NREM和REM睡眠的振荡电路之间的长期相互作用。

2.5 次慢振荡

在人类和啮齿动物的多个大脑区域，包括海马、基底节、蓝斑和丘脑，都观察到了次慢振荡(<0.1 Hz)。在丘脑皮质细胞中，这种振荡被认为是由内向整流钾通道和腺苷A1受体介导的超极化周期的调制，这意味着星形胶质细胞参与了这些振荡的调节。在小鼠和人类中，次慢振荡都局限于初级和次级躯体感觉皮层，并与纺锤体活动相关。在小鼠和人类中报告的一种特殊的次慢振荡(0.02Hz)是在NREM睡眠期间σ功率振荡的结果。当声音刺激出现在这种振荡的下降阶段时，觉醒的可能性增加，而当声音刺激出现在上升阶段时，这种倾向降低，这表明这种振荡在维持或稳定NREM睡眠中起作用。

3. 皮层下细胞的作用？

人类大脑皮质脑电信号的多通道记录显示，在NREM睡眠开始时，无论是在空间上还是在时间上，振荡都具有很强的异质性。额叶新皮质以慢波和低频(<8 Hz)振荡为主，并伴有枕叶θ节律。此外，人类短暂的海马旁低频(1.5-3.0 Hz)活动被认为是睡眠性幻觉的底物，这种幻觉可能发生在NREM睡眠的早期。尽管随着NREM睡眠深度的增加，慢波和纺锤波的额叶优势仍然存在，但局部皮层EEG信号显示出大脑半球间的异步活动。此外，已经描述了人和动物的个体内和个体间的变异，以及在单个皮质柱内不同层特定的振荡。

与皮质区域相似，皮质下结构在NREM睡眠开始时表现出强烈的时间活动动力学异质性。在人类中，丘脑和海马体都显示出典型的NREM睡眠的神经活动，几分钟后，新皮质就可以检测到明显的NREM睡眠迹象。一旦达到稳定的NREM睡眠，在啮齿动物和人类中，中线和背侧丘脑神经元的放电率增加总是先于皮质向上状态，这与特定区域对睡眠振荡的控制和丘脑起源的慢波一致。

这些网络振荡活动的区域特异性变化与睡眠活动神经元的全脑解剖分布和睡眠的多中心起源是一致的。对NREM睡眠基因的神经元机制的初步研究表明，人类和啮齿动物的下丘脑睡眠活跃的视前区和正中视前核的GABA释放或甘丙素释放神经元。通过活动标记和逆行标记，证实了这些神经元参与了NREM睡眠的开始和维持。引人注目的是，选择性地以这些神经元为靶点诱导的睡眠状态还伴随着体温的降低，就像哺乳动物在REM睡眠期间自发发生的那样，这表明这些细胞具有双重功能。进一步的研究表明，面旁区处的GABA能神经元、伏核处的腺苷受体表达细胞、未定带处的腺苷受体表达细胞以及中脑和大脑皮层处的谷氨酸或GABA能神经元簇参与了NREM睡眠的机制。

尽管多个睡眠活动系统的存在现在已经很好地确定了，但是这些系统如何在时间和空间上调节振荡电路，以及最终从清醒到NREM睡眠的渐进转变仍然知之甚少。在这种情况下，丘脑-皮质-丘脑回路可以代表“睡眠单元”，通过整合来自丘脑和皮质结构的输入，并调节产生NREM睡眠K-复合波、慢波和纺锤波的核心回路，起到解剖和功能中枢的作用。

丘脑核团的分割可能进一步支持睡眠或麻醉期间皮层振荡的区域特异性调制。例如，丘脑，特别是TRN的脑干胆碱能输入的激活，诱导类似睡眠的丘脑皮质振荡状态，促进NREM但不是REM睡眠，这可能是通过增加睡眠纺锤波的出现或抑制促进觉醒的丘脑中线回路来实现的。同样，来自蓝斑的去甲肾上腺素能神经元在清醒时最大限度地放电，在NREM睡眠期间逐渐变得不活跃，直到它们在REM睡眠期间最终保持沉默。与它们的促醒动作不同，这些去甲肾上腺素能神经元在NREM睡眠期间的低放电活动与慢振荡是相位锁定的；这种相位锁定被提出是为了服务于NREM睡眠依赖的认知功能，这一假说进一步得到去甲肾上腺素增加中线丘脑神经元兴奋性的发现的支持。此外，实验结果表明，丘脑神经元的活动与海马SWRs或θ节律是相位锁定的。总而言之，这些发现与NREM睡眠期间丘脑皮质回路在调节大脑活动中的中心位置是一致的。

4. REM睡眠中的网络振荡

在REM睡眠期间，皮层脑电图记录显示到明显的变化，类似于人类的N1非快速眼动睡眠或啮齿类动物的清醒状态。REM睡眠的脑电图特征包括被称为θ和γ振荡的低压高频活动。

REM睡眠的进一步特征是眼电图上眼球运动迅速而不规则，肌电图上没有肌肉张力，大脑温度升高，呼吸和心率不规则。梦通常被认为发生在REM睡眠期间，尽管过去三年发表的研究表明梦也发生在NREM睡眠。“去同步化”以前用来描述清醒和REM睡眠期间皮层脑电图记录中的大脑活动，由于发现高度同步的γ频率振荡在这些状态期间是活跃的，这一术语已经过时了。同样，之前用来描述NREM期间大脑活动的“同步化”也已经被取代，因为在这种状态下发现了类似于清醒状态的局部大脑活动。

4.1 θ节律

θ节律是猫、狗和人类在REM睡眠期间海马活动的显著特征。已经确定了两种类型的θ节律：I型和II型θ振荡。I型θ振荡(5-8 Hz)是阿托品不敏感的，主要发生在动物和人类的运动和REM睡眠期间(图2b、3a)，并与REM睡眠期间的上下文记忆巩固有因果关系。II型θ振荡(4-7 Hz)是阿托品敏感的，在本综述中没有进一步讨论，因为它们不是发生在睡眠中。

在人类REM睡眠中观察到的θ节律比在啮齿动物中观察到的θ振荡更具阶段性，这可能是由于潜在神经元回路的分子或解剖结构的物种相关差异。此外，在啮齿动物和人类的REM睡眠中，θ振荡存在于清醒的认知任务中，并与γ振荡相耦合。在啮齿类动物中，随着记录地点与其海马源之间的距离增加，θ功率降低，其相位滞后增加，这与海马是哺乳动物大脑中θ节律的主要来源的观点一致。然而，在清醒和REM睡眠期间，啮齿动物和人类的前额叶皮质和杏仁体中记录到了局部产生的θ振荡，尽管幅度比海马对应的要小。

内侧隔包括谷氨酸能、GABA能和胆碱能神经元，是正常海马θ节律活动所必需的，如电解损伤或药物阻断(图3b)所示。值得注意的是，海马体内产生θ节律的机制已被提出。内侧隔区GABA能神经元以θ频率有节律性地放电，该频率与睡眠时海马θ节律锁相。它们固有的“起搏器”节律性源于超极化激活和环核苷酸门控的非选择性阳离子通道的表达。这些内侧隔区GABA能神经元突触后抑制海马中间神经元，最终导致锥体细胞的节律性去抑制。相比之下，内侧隔区胆碱能神经元表现出比GABA能神经元更慢的放电模式，并微调而不是驱动海马θ节律的幅度，尽管它们仍然可以增加θ节律的强度和连贯性，或者减少θ周振荡。内侧隔区谷氨酸能神经元的一个亚群自发地以θ频率放电，并投射到海马，在那里它们有能力引入θ节律，这可能是通过直接激发CA3锥体细胞来实现的。来自内嗅皮层、下丘脑后部和脑干回路的额外输入进一步有助于调节REM睡眠θ振荡。因此，REM睡眠中的θ振荡表现出一个非线性的、动态的和短暂的“相位”周期，这与起源于脑干的暂时性脑桥-膝-枕(PGO)波有关。PGO波与海马内以及海马和相连的大脑结构之间的θ带同步性增加有关，并可能发出增强信息传输和记忆巩固的信号。

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图3  REM睡眠特异性振荡的回路机制

4.2 PGO波

REM睡眠脑桥波，传统上被称为PGO波或P波，是大的相波，在眼球运动期间，包括在REM睡眠期间，在大鼠、猫和人类中可以检测到脑桥LFPs(图3b)。猫的早期实验记录表明，这些波是由桥脑网状核内触发的动作电位同步爆发引起的，它激活了桥脚被盖和背外侧被盖中的胆碱能神经元。这些胆碱能神经元激活之后是外侧膝状体和枕叶皮质的激活(图3b)。PGO波受乙酰胆碱、GABA、甘氨酸和一氧化氮的调节，并扩散到各种下游目标，包括杏仁核以及海马和丘脑皮质系统。

PGO波与神经系统成熟、记忆巩固和视觉感知有关，包括做梦时产生的视觉幻觉。REM睡眠中的PGO波与眼动和相位θ节律一致，并与海马依赖记忆的形成有关。

4.3 γ振荡

在不同的频率(30-150 Hz)下，γ节律是振荡活动的短暂或瞬时爆发，通常细分为低频(30-50 Hz)、中频(50-80 Hz)和高频(80-150 Hz) γ频段，尽管这些频率范围在不同的研究中有不同的定义，并且随着所考虑的大脑结构的不同而不同。在人类和啮齿动物的清醒和REM睡眠中，几乎所有的新皮质、海马体、杏仁核、纹状体、丘脑和下丘脑的所有区域都会记录到γ振荡。

γ振荡是由抑制性中间神经元和突触后GABAA受体介导的抑制组成的局部神经元组装同步的结果，或者仅通过局部中间神经元的耦合(I-I模型)，或者也涉及锥体细胞(E-I模型)，或者两者都有。在I-I模型中，突触偶联中间神经元放电的增加导致体周抑制性突触后电流的增加，随后GABAA受体介导的超极化减弱，从而出现组成神经元的同步时相放电。这种振荡的频率由抑制性突触后电位的动力学和中间神经元的兴奋所决定。E-I模型描述了兴奋性锥体细胞和抑制性中间神经元的延迟反馈之间的相互突触抽动。根据这个模型，振荡的持续需要一定水平的突触强度，而相位延迟决定了振荡频率。请注意，多个远程大脑结构内的局部γ振荡可以显示出远程同步。

γ振荡在睡眠中的作用尚不清楚。有趣的是，在相位REM睡眠期间接受听觉输入的人，当γ功率增加时，大脑皮质的激活程度比在强直REM睡眠期间接收到此类输入时要少。这一发现表明，γ振荡作为睡眠中的记忆，在巩固清醒体验的过程中起到了阻止觉醒的作用。此外，在行为自由的小鼠的大脑皮层中，光遗传诱导的γ振荡增加了新大脑皮层或感觉处理区域中跨回路的信息传递。这一观察还支持γ振荡在记忆巩固中的作用，可能是在UP状态或REM睡眠期间，当γ振荡被锁相到θ节律时。

5. REM睡眠中的网络振荡

在从NREM睡眠到REM睡眠的过渡过程中，皮层EEG信号显示海马、躯体感觉和顶叶皮质的θ节律和γ振荡逐渐增加，同时伴随着啮齿动物和人类额叶皮质的慢波和δ振荡的逐渐减少和最终消失。颅内记录显示，在啮齿动物中，海马θ波比皮层脑电中θ振荡的出现早几秒。纺锤波在NREM睡眠发作中不规则分布，通常以局部方式分布，但在从NREM睡眠转变为REM睡眠之前，纺锤波在啮齿动物中变得非常普遍。目前还不清楚纺锤波是这种状态转换的原因还是结果。与在连续的NREM睡眠阶段观察到的慢波振幅降低不同，θ功率是稳定的，与REM睡眠阶段的持续时间无关。额外的振荡，包括顶尖尖波和锯齿波，在REM睡眠期间在中线皮质结构中占主导地位，并显示出在人类中的急剧减少；到目前为止，还没有描述与这些振荡相对应的啮齿动物。

尽管REM睡眠期间的皮层脑电信号表面上与清醒状态下观察到的信号相似，但特定区域的分析显示，它们之间存在显著差异。与清醒时的θ节律相反，脾后皮质和海马的REM睡眠θ节律在回路和单细胞水平都是强烈同步的。此外，由于观察到θ波在REM睡眠期间穿过海马的隔颞轴，以及在REM睡眠和清醒期间海马的γ振荡的一致性差异很大，因此重新审视了在REM睡眠期间，θ振荡在整个海马中是同步的这一观点。

在细胞水平上，新皮层兴奋性和抑制性细胞在REM睡眠期间通常比清醒时表现出更高的放电率。在海马水平，CA1锥体细胞和中间神经元的放电速率在NREM睡眠期间逐渐增加，但在中间的REM睡眠期间降低。非海马细胞的放电率是否也遵循这种模式尚不清楚，但这种模式与REM睡眠期间海马区锥体细胞的低放电率是一致的。在REM睡眠中参与θ节律调节的其他皮质下结构包括内侧隔区GABA能神经元、脑桥(胆碱能)细胞和哺乳动物上谷氨酸神经元，可能还有来自丘脑的神经元。在清醒状态下，哺乳动物的谷氨酸释放神经元也参与θ节律的调节。

与NREM睡眠一样，负责产生REM睡眠的执行回路和在REM睡眠期间产生振荡的网络之间也存在差距。REM睡眠执行回路最初发现于脑干，下丘脑和基底前脑回路在其上发挥调节作用。因此，REM睡眠期间的皮层活动来自皮质下和皮质回路，它们起源于背外侧核、基底前脑或背外侧被盖和/或桥脚被盖(胆碱能)。这些区域中的一些含有表现出θ锁定的尖峰活动的神经元。然而，尽管在体外和药理学证据：乙酰胆碱通过直接作用于生长抑素神经元间引起皮层网络的快速“去同步化”，但它们在REM睡眠期间调节θ节律或皮层活动的机制仍不清楚。最后，在下丘脑外侧核和乳头体上核中发现了调节REM睡眠的关键方面，如频率和持续时间的神经元群体。其中一些神经元直接投射到内侧隔区或齿状回，在那里它们可能直接调节REM睡眠θ节律回路或功能。

6. 从睡眠中醒来

从睡眠中醒来后的最初时刻，典型的特征是警觉不足、意识减退、困惑和认知能力受损，这种状态被称为睡眠惰性，在人类身上几分钟内就会消失。与睡眠惯性相关的脑电图显示了睡眠特有特征在后脑皮质的存在，以及θ节律的持续性，其强度取决于先前的睡眠持续时间、体温的昼夜节律低谷和正在进行的睡眠阶段。虽然啮齿动物没有表现出睡眠惰性的特征，但从NREM睡眠或REM睡眠中短暂觉醒是明显的，这是因为伴随着快速振荡的增加和运动活动的检测，慢波突然减少。

在细胞水平上，在短暂觉醒之前，脑干、基底前脑和下丘脑中促进觉醒的神经元的放电激增，最终导致NREM睡眠的恢复。在清醒期间，这些细胞和回路中的每一个的活动都在以特定区域的方式响应正在进行的行为或来自环境的刺激而不断变化，这表明时空控制使人联想到睡眠期间发生的事情。

在回路水平上，光遗传学和药物遗传学研究已经证明，唤醒活动回路足以诱导从NREM睡眠或REM睡眠中唤醒，或同时唤醒；然而，还没有证明唤醒需要单一回路，因为无论是损害还是药物阻断唤醒相关的神经递质或神经调节剂都没有导致睡眠显著增加。总而言之，这些发现表明觉醒促进回路之间存在明显的冗余。相反，新出现的证据支持这些回路的专门化，例如在单回路光遗传学研究中激活了NREM而不是REM睡眠到觉醒的转换。这种观察可能反映出，在清醒状态下，每个促进觉醒的回路都倾向于启动或维持一种特定的行为，从而参与启动清醒状态，以便在特定条件下进行该行为。

7. 结论和未来展望

振荡是局部产生的节律活动，在多个回路中同时发生，并在哺乳动物睡眠的大脑中以不同的距离传播。其中一些睡眠振荡可以在清醒状态下瞬时观察到，它们具有相同的电生理特点。大多数振荡仅限于局部大脑回路，但也有一些在不同的距离传播。尽管有这些不同之处，但所有这些振荡在睡眠-清醒周期的空间和时间上都得到了精确的安排，形成了大脑活动的连续体。

对睡眠振荡的局部操纵可以引起睡眠整体结构的显着改变，这有助于我们理解睡眠相关网络的功能连接性。例如，在NREM睡眠期间，GABA能TRN神经元的光基因激活或去抑制增加了丘脑皮质回路中纺锤波的出现，也增加了δ振荡幅度。最终，这些变化稳定了啮齿动物的NREM睡眠。此外，动物的电刺激或人类大脑皮层局部区域的经颅磁刺激会引发单一的脑电慢波并加深睡眠。生理上相关的感觉输入，如听觉、嗅觉或前庭刺激，可以稳定和延长睡眠，包括快速眼动睡眠。尽管潜在的机制尚不清楚，但这些效应可能归因于慢振荡的产生和在全脑范围内的传播，这些慢振荡与高频振荡或与REM睡眠执行电路同步的PGO波同步。最终，睡眠振荡的直接调节可能会对睡眠状态持续时间和睡眠-觉醒周期的整体架构产生直接和持久的影响。

这些发现提出了重要的问题。实验策略采用了微扰技术来诱导清醒状态、NREM睡眠或REM睡眠，这些状态通常具有与自发睡眠-觉醒周期中观察到的特征难以区分的行为和皮层脑电特征。同样，与电、光或听觉刺激相关的睡眠相关慢波显示出与自然脑电波相当的波形。然而，在网络水平上，这些波可能是由涉及更小、更大或不同神经元群体的细胞网络的激活引起的，或者可能与在自然睡眠的大脑中检测到的任何大脑活动不相对应。一个主要的挑战在于提高我们对明显相似的睡眠振荡的机制和功能的理解。例如，我们还不知道来自皮层或丘脑的慢波是否具有相同的功能。

睡眠期间振荡同步的精确模式可能支持不同睡眠阶段的许多功能。例如，在NREM睡眠期间，皮层UP状态下发生的慢振荡的高尖峰和突触活动通常与高频振荡以及β和γ振荡在时间上同步。在啮齿动物和人类中，这种现象可能支持大脑回路之间的信息传递，以及通过依赖于同步的突触可塑性和睡眠期间信息的长期存储来巩固(或减弱)记忆痕迹。例如，纺锤波在记忆巩固、智力和认知中的作用已被提出，当人类和小鼠的纺锤波活动增强时，运动记忆巩固和感觉注意力的增加表明了这一点。在REM睡眠中，内侧前额叶皮质、杏仁核和海马之间的θ节律的一致性与恐惧记忆的提取相关。远距离振荡网络的耦合通过海马或大脑皮层的θ-γ耦合短暂地发生，并在运动、清醒的啮齿动物和人类中盛行，但也发生在啮齿动物的REM睡眠中，其作用尚不清楚。因此，睡眠期间近端和远端振荡网络的同步扩大了复杂的机制，通过这些机制，振荡可能调节与睡眠状态相关的神经通信和突触可塑性。除了这一功能作用外，远距离回路的同步还可以协调睡眠状态的启动、维持和终止的振荡活动。

尽管观察到许多与睡眠相关的振荡可以在脑电图的大范围内被检测到，但它们通常起源于局部回路，并传播到远端大脑结构，在那里它们对于支持记忆巩固等功能是必不可少的。例如，慢波可以从新皮质的许多部位产生，在自发的NREM睡眠期间向任何方向传播，尽管它们优先起源于额叶结构，并沿着前后轴线传播。类似地，在啮齿动物中，CA1锥体细胞的θ振荡和尖峰沿海马的隔颞轴传播。在这种情况下，振荡的每个周期代表与远端回路同步的本地输入和输出活动的重复模式。因此，这些振荡的时间耦合被假设为通过长期增强或抑制、尖峰时序依赖的突触可塑性或行为相关神经元序列的重新激活来促进记忆巩固。因此，单个振荡及其时间编排，而不是全局睡眠状态本身，可能对特定类型的信息编码至关重要。在这种情况下，振荡周期携带的信息内容与潜在的电路及其生物物理特性和全脑连通性有着内在的联系。

最后，更好地理解睡眠振荡在多个尺度上的起源，有望阐明它们对睡眠控制和睡眠功能的影响。在单细胞分辨率下解开这些振荡的大尺度连接图将提供NREM或REM睡眠的定量非线性特征，这可能会完善这些睡眠状态的定义。新的分析方法以及记录和扰动技术有望表征睡眠的神经生物学机制及其在健康和睡眠或意识障碍中的功能，以及与癫痫、精神分裂症、严重抑郁和痴呆症相关的睡眠振荡的早期病理生理变化。