上海药物所于海军AM：酸性可活化的动态纳米粒子通过促进细胞的铁死亡用于肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫疗法通过引发全身性和持续性的免疫反应来实现肿瘤消退和抑制转移，这在过去的十年中改变了临床肿瘤治疗方式的范例。尽管如此，仍然只有少部分肿瘤患者能从当前的免疫治疗方式中受益。免疫疗法在消除长期肿瘤方面展现了值得期待的治疗潜力。然而，肿瘤细胞通常表现出较低的免疫原性，以逃避免疫细胞的识别。在肿瘤部位引发抗肿瘤免疫反应仍然是一项艰巨的挑战。

最近的研究表明，肿瘤浸润性T淋巴细胞在肿瘤内分泌促炎细胞因子干扰素γ (IFN-γ)可诱导肿瘤细胞铁死亡，从而产生抗肿瘤免疫原性。IFN-γ可抑制半胱氨酸/谷氨酸抗转运系统Xc-的两个内源性亚单位SLC7A11和SLC3A2的表达，从而阻碍细胞内谷胱甘肽(GSH)的合成并引发肿瘤细胞的脂质过氧化。脂质过氧化物可作为促进树突状细胞吞噬肿瘤细胞的“发现我”的信号。尽管如此，由于肿瘤微环境中IFN-γ分泌受损，IFN-γ介导的Xc-系统抑制适度地诱导肿瘤细胞铁死亡。与Xc-系统一起，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是修复脂质过氧化和消除肿瘤细胞铁死亡的另一种必需的调节剂，其可能是改善铁死亡驱动的免疫治疗的一个值得期待的目标。然而，用游离GPX4抑制剂(GPX4i)，如RSL-3进行全身GPX4抑制将在肝脏中引发铁死亡而致命。因此，实现肿瘤特异性GPX4i递送和铁死亡诱导对于提高癌症免疫疗法的疗效具有重要的科学意义和研究价值。

在此，中国科学院上海药物研究所于海军研究员针对肿瘤细胞的免疫原性不足而导致目前的癌症免疫疗法表现出较低的应答率这一问题，设计合成了一种细胞内酸性可活化的动态纳米颗粒，通过诱导肿瘤细胞的铁死亡来引发其免疫原性。此纳米颗粒的设计是通过整合一种可电离的嵌段共聚物和酸敏感的苯基硼酸酯(PBE)动态共价键，用于对肿瘤特异性递送铁死亡诱导剂，即谷胱甘肽过氧化物酶4抑制剂RSL-3。此纳米粒子可以在pH=7.4时通过与PBE基团的π-π堆积相互作用将RSL-3稳定地包裹在疏水核内，同时通过酸触发的PBE动态共价键的断裂将药物释放到pH=5.8-6.2的内吞囊泡中。

此外，该纳米粒子可以通过可电离核的质子化进行酸可激活的光动力治疗，并且有效募集肿瘤浸润性T淋巴细胞分泌IFN-γ，并使肿瘤细胞对RSL-3诱导的铁死亡敏感。此纳米粒子诱导的铁死亡和PDL1的阻断相结合有效地抑制了B16-F10黑素瘤肿瘤的生长和4T1乳腺肿瘤向肺部的转移。本研究证实了一种新型光免疫治疗机制，即通过诱导肿瘤内IFN-γ的分泌来触发肿瘤细胞的铁死亡。此外，本研究为系统性递送GPX4抑制剂和ICD诱导剂提供了一种纳米平台，用于铁死亡相关的肿瘤免疫治疗。证明了诱导肿瘤特异性的铁死亡在对抗免疫抵抗和增强肿瘤免疫治疗方面的巨大潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202101155

编辑：万彬