孟德尔随机化之纤维蛋白原与冠心病的因果关系

文章开始前，先和大家介绍“生信与临床”的新成员‍‍Ammy‍‍，同样也是本文的作者：

.‍毕业于中国科学院大学和南丹麦大学，组学生物信息学专业硕士 ·曾就职于Novogene Europe, 任职TS（technical support） ·参与Gaptech攥稿工作 ·目前在挪威Center for Lifespan Changes in Brain and Cognition，任职head engineer ·主要从事数据挖掘以及神经，睡眠等相关组学数据分析

‍‍‍原文标题：‍Fibrinogen and coronary heart disease: test of causality by Mendelian ‍randomization

‍文章主‍要是为了确定纤维蛋白原对冠心病(CHD)发生风险是否存在因果效应，该研究观察到纤维蛋白原与冠心病风险有显著的相关性，但是增加其他协变量（如年龄，性别，是否吸烟以及BMI）都会使其因果效应弱化。当对血浆载脂蛋白B/A1比值进行矫正时，研究者发现无纤维蛋白原和冠心病间无因果关联‍‍。‍‍

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‍‍‍‍‍‍‍ 研究设计‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

该研究使用两种方法评估孟德尔随机化的因果效应。首先，作者分析了来自病例对照研究——国际梗死生存研究（the International Studies of Infarct Survival，ISIS) 的病例-对照数据。ISIS包括4685例确诊心肌梗死(MI)患者和3460例对照者，这些人都检测了纤维蛋白原的含量。其次，他们对特定基因变异和冠心病风险之间的关系进行了meta分析，并搜索大量文献获取相关信息。这个meta分析包括20个测量β-纤维蛋白原基因型的研究，总共有12 220例冠心病和18 716例对照组。在disease作为结局的背景下，如果感兴趣的结局不常见，病例-对照设计可能是必要的，因为分析的说服力取决于基因–结局 关联的精度，而基因–结局的关联又取决于病例数。

‍遗传工具

这里单个遗传变异被用作工具变量 (IV)。这个变异是纤维蛋白原基因启动子中的一个单核苷酸多态性(SNP)，调节纤维蛋白原的产生，为纤维蛋白原可能引发的特异性关联提供了一些生物学上的可信度，也验证了它作为IV的有效性。除了血浆载脂蛋白B/A1比值外，该变异和其他混杂因素之间没有强的相关性。

考虑到多重检验，尽管P值等于0.01并不是极端显著值,并且在使用p=0.05的阈值和标准Bonferroni调整过程后也不认为是显著的，但是结果表明该变异与纤维蛋白原和血浆载脂蛋白B/A1比值均相关。因此该研究会存在下面的问题：如果孟德尔随机化结果显示了因果关系，但从经验上我们无法区分到底是纤维蛋白原还是血浆载脂蛋白B/A1比值对冠心病风险的因果影响。另一种可能是，与遗传变异相关的血浆载脂蛋白B/A1比值的变化与遗传变异并不直接相关，而是由于纤维蛋白原水平的增加导致，这意味着孟德尔随机分析是有效的，因为对纤维蛋白原水平的临床干预也会增加血浆载脂蛋白B/A1的比率。如果血浆载脂蛋白B/A1比值是从纤维蛋白原到冠心病风险的因果途径的中间因素，则不应在观察性分析中对其进行调整。

在该研究中，我们无法区分该遗传变异与血浆载脂蛋白B/A1比值之间的关联是偶然出现的，还是基因多效性导致的，抑或是纤维蛋白原的因果途径的证据。

‍统计学方法

在单独研究和meta分析中，研究人员评估了纤维蛋白原对冠心病风险的因果影响，但没有估计因果参数。在单独研究中，他们使用线性回归估计了对照组中纤维蛋白原水平和遗传变异的关系，使用逻辑回归估计了总人群中冠心病与该遗传变异的关系。

在meta分析中，研究人员使用每个研究的summary数据来估计每个研究中该变异与冠心病风险的关系，然后使用固定效应的逆方差加权法将特定研究的估计值进行合并。由于纤维蛋白原水平的数据恰到好处地支持了这一点，因此使用了加性模型。在这两种情况下，研究结果被认为是每增加一个变异拷贝能导致冠心病的风险比。

‍结果

分析表明，该变异与冠心病风险无关联，与疾病风险的遗传关联有一个窄的置信区间(CI)：每增加一‍个导致纤维蛋白原升高的遗传变异拷贝，其风险比为1.06（95% 置信区间为 0.96 到 1.16）。

在meta分析中，每增加一个身高纤维蛋白原的遗传变异，其增加的风险比为:1.00（95% 置信区间为0.95到1.04）。基于此，作者得出结论：这些遗传结果提供了强有力的证据，表明纤维蛋白原浓度的长期差异不是冠状动脉疾病风险的主要决定因素。

‍注解

该研究结果的一个弱点是没有提出关于纤维蛋白原对冠心病风险影响的因果估计。虽然每增加一个等位基因的风险比估计为1.00 （95% 置信区间为0.95到1.04）似乎是一个小的影响，但每增加一个等位基因只与纤维蛋白原水平的小幅增加有关(0.14 (标准误为0.024) g/l), 这意味着基于95%置信区间的上限(假设纤维蛋白原与冠心病风险‍之间存在对数线性关系)，纤维蛋白原的每单位标准差增加(在对照组中估计值为0.81 g/l)仍然可能导致冠心病风险约25%的增加。