孟德尔随机化之结果的解读与外推（二）

估计值的比较

今天我们提供一些示例来说明孟德尔随机化估计值与其他流行病学方法的估计值之间的差异，例如随机对照试验（RCT）的效果估计，以及多变量调整回归模型的观测关联。

1 胆固醇与冠心病

冠心病（CHD）是冠状动脉中动脉粥样斑块积聚的结果。此类斑块的主要成分是胆固醇，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是冠心病的确定致病危险因素。我们根据现有文献评估孟德尔随机估计的LDL-C对冠心病风险的影响程度和使用他汀类药物降低LDL-C的对冠心病风险的影响程度间的差异（也即比较孟德尔随机化结果和RCT结果的差异）。

近期的GWAS关联研究报告了5个与LDL-C相关的SNP，但它们与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯无关。下表给出了SNP和相关基因，包括每个SNP与经对数转换的LDL-C的关联性估计值和CHD风险，以及使用每个SNP估计的LDL-C降低30％时CHD的因果比率法（Wald ratio法）。我们注意到，这样的结果依赖于log（LDL-C）对冠心病风险的对数线性假设，以及对log（LDL-C）的遗传影响的8到20倍外推。尽管已知与LDL-C相关的其他SNP，但选择这五个是因为它们代表与LDL-C具有已知强关联的遗传变异，在这里有一些生物学证据证明SNP对LDL-C具有特定作用是合理且有效的。我们注意到与LDL-C和CHD风险的遗传关联之间的剂量反应关系，这表明LDL-C是冠心病风险的因果风险因素。每个SNP的比率估计分别在0.27到0.45之间。如果我们假设表中的五个因果效应估计是独立的，则固定效应逆方差加权荟萃分析方法得出的综合优势比为0.33（95％置信区间为0.24至0.46）。需要注意的是，这里的估计值并不是严格独立的，因为它们是从相同的数据中得出的并影响相关的途径，但是由于SNP位于不同的染色体上并且是独立分布的，因此可以合理地认为估计值之间的相关性很小。

相比之下，他汀类药物的RCT对降低LDL-C水平的益处的估计值较小，该研究纳入包括6139例CHD事件的69139名参与者，估计出的9种他汀类药物对冠心病的影响的相对风险为0.73（95％置信区间为0.70至0.77），这是基于LDL-C的平均降低了约30％并且随访时间至少3年得出的。一项更集中的荟萃分析研究了他汀类药物在预防原发疾病中的作用，该研究包括约27969名无冠心病病史，发生1677次心血管事件的个体，其相对危险度为0.72（95％置信区间为0.65至0.79），随访时间在1.5到3年。下图显示了孟德尔随机估计和临床RCT结果的比较。

孟德尔随机化估计值比使用他汀类药物减少LDL-C的RCT估计更大。众所周知，他汀类药物在降低冠心病中的作用随时间而增加。由于动脉粥样硬化是一种逐渐发展的慢性疾病，考虑到SNP相关的LDL-C的降低是终生影响，因此其估计值比他汀类药物的更大也就不足为奇了。当然，两个估计值之间的差异也可能是由于他汀类药物的非特异性作用，这种非特异作用可以减轻炎症反应。但是，他汀类药物对炎症反应的任何作用都可能进一步减轻低密度脂蛋白胆固醇的因果效应，并使之与遗传作用的对比更加极端。

2 血压与冠心病

在血压和冠心病之间的关联中我们可以观察到上述类似的例子。与收缩压降低1.6mmHg有关的等位基因得分与CHD的优势比为0.91（95％置信区间为0.89至0.92）。假设暴露和结局是对数线性关联，则收缩压降低10mmHg的比值比为0.55（95％置信区间为0.47至0.61），而临床研究中荟萃分析的相对风险为0.78（95％置信区间为0.73至0.83），队列研究中相对风险为0.75（95％置信区间为0.73至0.77）。孟德尔随机化估计出的降低血压对CHD的影响要比两者的估计值都更大。但是，与上述脂质例子不同，等位基因评分中包括的所29个SNP的作用机理尚不清楚。因此，这里的孟德尔随机化估计有可能产生多效效应（或同等效应，例如与其他遗传变异的关联），从而违反孟德尔随机化的假设并缺乏因果估计的内部有效性。然而，多效性与替代风险因素的联系必须相当强，这样才能解释相当大比例的冠心病风险降低。由于已知等位基因评分中的任何变异均未与其他已知的CHD危险因素密切相关，因此似乎最有可能是由于血压降低的影响而非其他因素导致了CHD危险的降低。

小结：一般来说，孟德尔随机化估计出来的因果效应会比临床RCT的要更大，这主要是因为遗传变异的作用时间远远长于临床干预时间。