基因突变也能导致死产发生？NEJM最新研究助力产前诊断

大家好，我是影影，本科就读于武汉大学，目前北京协和医学院博士在读。

背景：大多数情况下，尽管有详细的临床和实验室评估，死产的原因仍然不明。大约10%到20%的死产是由染色体异常引起的。然而，针对单核苷酸变异（SNP）和外显子中小的插入（insertion）和缺失(deletion)与死产的因果关联研究还不够深入。

方法：该研究收集了246例死产胎儿的外显子测序数据，并遵循已制定指南在疾病相关变异中识别了因果突变。这些基因包括那些与死胎明确相关基因和强候选基因。我们还在以功能变异减少程度（此处称为“对变异不耐受”）分层的病例对照分析中评估了18653个基因的影响。

结果：我们在246例死产病例中确定了15例（6.1%）的分子诊断，涉及与死产有关的7个基因和6个适合表型扩展的疾病基因。在我们评估的病例中，我们还发现人类群体中对这种变异不耐受的基因中功能缺失变异(loss of function）的丰富性（OR值2.15；95%置信区间1.46-3.06）。这些不耐受基因的功能缺失变异主要集中在与人类疾病无关的基因上（OR为2.22；95%CI为1.41-3.34），这与本研究中评估的两个产后临床人群的结果不同。

结论：死产（定义为妊娠≥20周时在子宫内的胎儿死亡）占所有围产期死亡的60%，在25%至60%的病例中无法解释。关于已知孟德尔疾病对死产的影响的数据有限。在许多临床学科中，目前的标准做法是进行外显子组测序，以检测致病性单核苷酸变异和小的插入和缺失，以确定疾病的原因。临床外显子组测序在诊断其他未解释的儿童疾病时特别有用（在这类病例中占20%到30%）和胎儿结构异常（占10%到20%）。

后记：

1、该研究结果表明，在死胎中进行外显子测序可以识别与子宫内生存不相容的各种基因。

2、本研究因缺少死产父母基因型数据而导致临床外显子组测序结果产量低，因此临床工作中在对死产分析应尽量包括父母样本。

3、对较大的、独立的死产队列进行外显子组测序分析将检验该研究结果的有效性，并且可以找到与死产相关的其他基因。