多组学分析助力膀胱癌化疗新策略

膀胱癌是常见的泌尿系统肿瘤，根据有无肌层浸润分为非肌层浸润膀胱癌（NIMBC）和肌层浸润膀胱癌（MIBC）。NIMBC五年生存率可达85%；MIBC五年生存率60%，预后较差。尽管靶向治疗、免疫治疗等新型治疗方案进入临床，以顺铂为基础的化疗仍然是肌层浸润膀胱癌的常规药物治疗方法。

那么哪些膀胱癌病人会从化疗当中获益呢？这篇发表在Nature Communications 上的文章Molecular correlates of cisplatin-based chemotherapy response in muscle invasive bladder cancer by integrated multi-omics analysis可解答我们的部分困惑。该研究纳入了300个接受了化疗治疗的病人。利用RNA-seq数据及分子特征（basal、luminal、ECM、FGFR3相关标记物），MIBC可以分为LumP、 LumNS、LumU、Stroma-rich、 Ba/Sq、NE-like六种类型。其中Ba/Sq型MIBC化疗药物应答率更低。

对其中的165个肿瘤组织DNA进行了全外显子测序分析，发现基因组处在等位基因不平衡状态、有大量的插入 及SBS5突变、体细胞BRCA2突变（以上特征概括为基因组不稳定性）的病人化疗应答率较高。接着采用数字病理与空间蛋白质组学分析，根据肿瘤细胞和免疫细胞的空间位置，肿瘤可分为免疫浸润型、免疫排斥型、免疫荒漠型。免疫浸润型与免疫排斥型较免疫荒漠型有更高的化疗应答率，但是总的生存率没有显著性差异。肿瘤内PD-1和PD-L1表达的联合分析也显示PD-1与化疗反应显著相关。文章也对组织进行甲基化组学分析，发现肿瘤的甲基化水平与化疗应答无显著相关性。

综合以上多因素来评估化疗应答，有助于膀胱癌病人的个性化治疗。

临床研究表明，膀胱癌化疗的病人大多会产生耐药性。那么病人耐药了怎么办？研究人员发现了多药耐药基因、死亡抑制、肿瘤干细胞等多种耐药机制，而研究论文Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer从谱系可塑性（细胞从一种亚型转变成另外一种亚型）方面着手，发现半鳞状分化是膀胱癌化疗耐药的一个新特征，提出靶向组织蛋白酶CTSH促进耐药肿瘤细胞终末分化的分化治疗策略。

这项研究利用基因工程类器官构建了一个小鼠原位膀胱癌模型，模拟肿瘤化疗（GC方案）和复现肿瘤从复发到耐药的过程，获取化疗敏感及耐药的肿瘤组织并对其进行单细胞测序分析，两种组织中非肿瘤细胞基本重叠，肿瘤细胞有T1、T2两大亚群，敏感肿瘤组织以T1为主，耐药组织以T2组织。对两种组织中四种肿瘤细胞进行RNAvelocity分析并计算出耐药轨迹，发现鳞状分化基因随着轨迹上调；barcoding assay 证实T1细胞在GC处理后可转化成T2细胞，表明鳞状分化、谱系可塑性是MIBC获得性耐药的重要特征。

研究中采用多组学 （ATAC-seq、RNA-seq、scRNA-seq、proteomics）发现了耐药MIBC鳞状分化的治疗靶点CTSH，CTSH随着化疗进程逐步上升，CTSH抑制剂E64和基因敲除CTSH可抑制耐药小鼠的肿瘤生长。E64处理后，耐药肿瘤细胞走向终末鳞状分化、TNF-a信号通路激活、细胞焦亡激活导致细胞死亡。该研究提出了靶向CTSH促进MIBC化疗耐药病人的分化治疗新策略。

参考文献

1. Ann Taber. et al. Molecular correlates of cisplatin-based chemotherapy response in muscle invasive bladder cancer by integrated multi-omics analysis. Nat Commun.2020 Sep 25;11 (1):4858.

2. M. Wang et al., Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer. Cancer Cell 40, 1-16 (2022) 2022 Sep 12;40(9):1044-1059.

《生信了》2022年10月