​以边为中心的时变功能脑网络及其在自闭症中的应用

大脑区域之间的相互作用随着时间的推移而变化，这可以用时变功能连接(tvFC)来描述。估计tvFC的常用方法使用滑动窗口，并提供有限的时间分辨率。另一种替代方法是使用最近提出的边中心方法，这种方法可以跟踪成对大脑区域之间共同波动模式的每时每刻变化。在这里，我们首先研究了边时间序列的动态特征，并将其与滑动窗口tvFC (sw-tvFC)中的动态特征进行了比较。然后，我们使用边时间序列来比较自闭症谱系障碍(ASD)受试者和健康对照组(CN)。我们的结果表明，相对于sw-tvFC，边时间序列捕获了快速和突发的网络水平波动，这些波动在观看电影期间同步。研究的第二部分的结果表明，在CN和ASD中，大脑区域集体共同波动的峰值振幅的大小(估计为边时间序列的平方根(RSS)是相似的。然而，相对于CN, ASD中RSS信号的波谷到波谷持续时间更长。此外，高振幅共波动的边比较表明，网络内边在CN中表现出更大的幅度波动。我们的研究结果表明，由边时间序列捕获的高振幅共波动提供了有关脑功能动力学中断的细节，这可能被用于开发新的精神障碍生物标志物。

1. 简介

人脑本质上是一个复杂的系统，可以被建模为一个功能连接的大脑区域网络。在实践中，功能连通性(FC)被估计为脑区功能磁共振成像(fMRI)血氧水平依赖(BOLD)时间过程的皮尔逊相关，通常在没有明确任务指令的情况下记录，即静息状态。越来越多的研究使用FC将脑网络组织的个体间变异与认知、发育和疾病联系起来。在大多数应用中，FC是使用整个扫描会话的数据来估计的，从而得到一个单一的连接矩阵，其权重表示成对大脑区域之间的平均连接强度。然而，大脑的中尺度功能组织在秒级的较短时间尺度上变化。为了捕捉这些变化，许多研究使用动态或时变FC (tvFC)在较短的时间间隔内估计FC。

在大多数情况下，tvFC是使用滑动窗口方法估计的。在这种方法中，FC仅使用固定持续时间窗口内的帧进行估计。窗口提前了一些量，并且重复这个过程。最后，结果是一系列FC估计。滑动窗口时变FC (sw-tvFC)已被广泛用于描述大脑网络组织的时变变化，但也用于研究大脑网络架构的波动如何随时间推移而伴随认知过程。此外，tvFC已被证明有助于生成新的生物标志物。尽管滑动窗口方法取得了成功并得到了持续的应用，但它仍有许多局限性。首先，它们要求用户选择一系列参数，包括窗口持续时间、形状和连续窗口之间的重叠量。这些决策并非无关紧要，通常会影响推断出的连通性模式。他们还可能将伪迹引入时变FC的估计中，例如，通过混叠效应。也许最严重的是，滑动窗口方法使得不可能将FC中的更改精确地定位到特定的时刻。窗口的本质意味着FC在该间隔内接收来自所有点的贡献。这种限制可以通过其他方法解决，例如基于内核的时变函数连接(例如，高斯核)，它允许考虑相邻时间点对特定时间瞬间的贡献。然而，这种方法不是无参数的，它依赖于核宽度(方差)的选择。总的来说，这些局限性带来了挑战，无论是在估计和解释使用滑动窗口技术估计的时变FC 。

最近，我们提出了一种新颖的边中心方法来估计时变FC。该方法精确地将FC分解为其帧贡献，产生跨时间的区域间共波动的逐帧说明，我们将其称为共波动或边时间序列(ETS)。这种方法的一个关键特征是ETS的估计不需要指定参数或需要执行任何窗口。因此，许多与滑动窗口方法相关的限制都不适用。虽然ETS和sw-tvFC都估计了FC的时变变化，但它们是两个不同的构造:一个测量大脑区域之间的瞬时共波动(ETS)，另一个测量大脑区域之间的区域间相关性(sw-tvFC)。自引入以来，ETS一直被用于研究个体差异和大脑系统的起源，并在硅模型中使用其解剖基础进行了检查。然而，ETS的性能还没有与滑动窗口技术进行系统的比较。此外，由于边时间序列代表了一种新的结构，它们在连接大脑和行为方面的效用尚不清楚。在这里，我们解决这些知识上的差距。

在论文的第一部分中，我们对ETS和sw-tvFC的时间特性进行了系统的比较。我们的发现显示了在sw-tvFC中看不到的ETS的两个主要特征。首先，ETS在静止状态下表现出快速和突发的波动，自相关性降低和从一种大脑状态到另一种状态的更频繁转换就是证明。此外，在观看电影的条件下，这些共同波动在各个被试之间是同步的。第二，与sw-tvFC相比，ETS的集体波动在高低振幅之间的相似性较小，表现为峰值振幅较高，波谷到波谷持续时间(两个局部极小值之间的帧数)较短。基于ETS的这两个重要特征，在论文的第二部分，我们研究了自闭症谱系障碍(ASD)和健康对照组(CN)在观影条件下大脑区域共波动的差异。我们的研究结果表明，总体而言，ASD和CN的大脑区域集体共波动的峰值相似，但ASD的波谷持续时间更长。此外，对单个ETS的详细分析表明，与ASD相比，网络内边在CN中显示出更高的共波动峰值。

2. 结果

我们将ETS和sw-tvFC应用于29名CN和23名ASD受试者在静息状态和被动观影条件下多次收集的fMRI数据。ETS和sw-tvFC估计的总体流程及其差异如图1所示。在估计ETS和sw-tvFC之后，首先，在边时间序列和滑动窗口- tvfc的比较中，我们使用了CN组的数据，并比较了ETS和sw-tvFC的属性，包括全脑共波动动态、这些共波动在受试者之间的同步以及高和低振幅边波动之间的关系。接下来，在自闭症谱系障碍的边时间序列中，我们使用ETS检查ASD组和CN组大脑区域共波动模式的差异。

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图1 滑窗相关法和边时间序列计算

2.1 边时间序列和滑窗-tvFC的比较

2.2.1 全脑共激活动态

为了检验ETS和sw-tvFC的整体属性的差异，我们首先问这两种方法估计的全脑共涨落模式有多相似?为了回答这个问题，我们根据每个受试者的静息状态fMRI BOLD时间序列计算了他们的ETS和sw-tvFC。

然后，我们对完整的时变边权值集进行向量化，并通过线性插值重新采样以确保ETS和sw-tvFC估计包含相同数量的时间点，然后我们通过时间矩阵对整个边进行向量化，并计算方法之间的相似性(图2(a))。

我们对从10到100帧的窗口大小(每帧= 0.813 s)构建的sw-tvFC重复了这一过程。我们发现sw-tvFC与ETS适度相关(r= 0.35;窗口大小= 20;

在图2(a)中可以找到其他窗口大小的详细信息，这表明虽然这两种方法大体上捕获了相似的共同波动模式，但仍然存在大量无法解释的方差。单个扫描的结果见图S1。

为了更好地理解为什么ETS和sw-tvFC之间的整体相关性不强，以及为什么它们的对应关系在中等窗口大小时达到峰值，我们进行了更详细的检查，重点关注窗口长度的作用。我们假设，两个不同的和相互竞争的因素导致峰值相关发生在中间窗口大小。具体来说，我们假设当窗口大小非常小时，sw-tvFC将能够捕获连接的快速波动，但由于样本数量相对较少，对连接权重的估计将不准确。相反，更长的窗口提供更准确的连接权重估计，但以时间特异性为代价。为了验证这一点，我们系统地改变了窗口的持续时间，并发现，对于非常短的窗口，所有帧的连接权重直方图都是高度双峰的(图2(b))。这与ETS的典型连接权重形成对比，后者是单峰的，通常以零为中心(图2(b))。这种分布的不匹配可能解释了为什么对于短窗口，ETS和sw-tvFC表现出较差的对应关系。另一方面，随着窗口长度的增加，估计的网络在时间上几乎没有变化，这表明它们无法捕捉在ETS中观察到的突发动态。

总的来说，这些结果解释了sw-tvFC和ETS在全球尺度上的总体弱对应关系，以及为什么相似峰值出现在中间窗口大小(详见图S2)。

我们在ETS和平滑的tvfc(使用高斯核)之间进行了类似的比较，如图S3所示。接下来，我们询问sw-tvFC与ETS在多大程度上对以前的网络状态有记忆。为了回答这个问题，我们使用k-means聚类算法，根据不同时间点全脑共波动模式的相似性，将时间框架聚类为不重叠的聚类。由于我们的分析是在个体受试者水平上进行的，我们使用几个k值进行了分析(参见图S6中单个受试者푘的最佳数量的详细信息)。

在这里，我们报告k=5的结果，并使用来自所有扫描的被试;图S4所示的k的其他值的结果在性质上是相似的。我们使用这些聚类来估计所有大脑状态对之间的转换概率(使用这两种方法的一个受试者的聚类模式示例如图S7所示)，发现ETS从一个大脑状态转换到另一个大脑状态的频率比sw-tvFC(图2 (b);各扫描结果如图S4所示)。这可能是由于ETS中存在快速和突发的网络级波动，与sw-tvFC相比，平均自相关性降低和较大频率的功率谱密度率较高(图2)。总的来说，这些结果表明，与sw-tvFC相比，ETS捕获了大脑区域之间共同波动的不同模式。我们的结果还表明，ETS捕获了一个更快、更突发的网络动态，其中网络状态变化突然、更频繁、时间尺度比sw-tvFC更快。

此外，这些结果与假设一致，即使用滑动窗口可能会导致网络轨迹在时间上的平滑，可能会掩盖网络在短时间内的快速重新配置。

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图2 滑窗相关和边时间序列之间的相关性

2.2.1 不同被试全脑共激活模式的同步性

在前一节中，我们研究了ETS中快速和突发波动的存在，强调了这一特性，这是它与sw-tvFC不同的主要方式之一。这些高振幅波动在以前的论文中被称为事件，是罕见的，在以前的工作中，被证明与扫描仪内头部运动不相关。因此，它们可能对了解在休息和看电影的情况下正在进行的认知过程很重要。在本节中，我们研究了这两种方法捕获的共涨落模式如何在不同被试之间同步。为了解决这个问题，我们根据休息和看电影时大脑区域的集体共同波动来计算受试者之间的相似性。更具体地说，大脑区域的集体共同波动被估计为每个给定时间点所有大脑区域(边)对之间的共同波动的平方根(RSS)。我们发现，与sw-tvFC相比，ETS的集体共涨落模式(特别是高振幅的ETS)在观影条件下与静息状态下是一致的(图3(a))。在观看电影的条件下，与sw-tvFC相比，ETS的受试者间相似性更高(图3(b)和(c))。

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图3 边时间序列(ETS)和滑动窗口时间变化功能连通性(sw-tvFC)在识别休息和观看电影条件下受试者一致的共波动模式方面的比较。

2.1.3 波峰和波谷的全脑共激活模式

在前一节中，我们演示了ETS提供了共同涨落模式的同步估计，特别是跨被试的高振幅模式，这表明它们对整体连通性模式的独特贡献。

在本节中，我们进一步研究了这些高振幅共涨落的作用及其与低振幅共涨落的区别。为此，我们定义了波谷持续时间和RSS信号两个波谷之间的峰值共波动幅度的度量(图4(a))，这允许评估高振幅和低振幅共波动之间的关系。我们发现，与sw-tvFC相比，ETS表现出更高的峰值和更短的波谷持续时间(图4(c))，进一步表明ETS反映了随时间的快速波动。此外，我们计算了波峰和波谷之间的相似度作为波峰和波谷处全脑共波动的相关系数。我们的结果表明，在ETS的集体共波动方面，峰值和低谷之间的相似性低于swtvFC(图4 (c))。我们在ETS和平滑-tvFC(使用高斯核)之间进行了类似的比较，如图S9所示。

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图4 平方根(RSS)信号测量的全脑共涨落模式的峰谷关系

2.2 孤独症的边时间序列

2.2.1 自闭症谱系障碍与健康对照的边波动

在前一节中，我们讨论了ETS和sw-tvFC在捕捉功能性大脑网络的时变特征方面的差异。我们的研究结果表明，ETS在跟踪集体共同波动幅度的快速转变方面是有效的，与sw-tvFC相比，其共波动幅度更大，波谷-波谷持续时间更短。在本节中，我们使用ETS来检查集体，即全脑和边水平随时间的共同波动。更具体地说，我们使用之前定义的低谷持续时间和峰值共波动振幅两种测量方法来检查被动观看自然主义电影时ASD和CN的差异。

首先，我们检查了ASD和CN之间大脑区域集体共波动在波谷到波谷持续时间和峰值共波动振幅方面的差异。为此，我们计算了ASD组和CN组每个受试者的平均波谷持续时间和RSS信号的峰值振幅。我们的结果如图5(a)所示，表明CN和ASD之间的峰值共波动模式相似。

然而，仔细的检查揭示了两组之间的细微差别。具体来说，我们发现ASD的低谷期持续时间比CN更长(图5 (a))。为了确保这些差异不是由头部运动引起的，我们进行了一项后运动校正分析，其中我们从波谷到波谷持续时间和峰值共波动幅度测量中回归了平均头部运动(例如，扫描内运动和帧内位移的导数)，并比较了ASD和CN之间获得的残差。本分析结果与原始结果一致，表明ASD和CN在波谷到波谷的持续时间上存在差异，但在峰值振幅上没有差异(图S11)。我们使用sw-tvFC方法进行了类似的分析(图S10)。我们发现，当使用来自全扫描会话的数据时，CN组中所有窗口大小w的峰值高度都显著更高，除了w= 10。然而，除w= 50外，任何窗口大小的ASD组和CN组之间的波谷到波谷持续时间没有显著差异。在进行了事后运动校正分析，并回归了从低谷到低谷持续时间和峰值高度测量中头部运动变量的平均值后，使用一些窗口大小，ASD组和CN组的低谷到低谷持续时间仅存在显著差异。

总的来说，滑动窗口方法在扫描和运动校正分析前后捕捉ASD和CN组的差异方面不一致。接下来，我们在群体水平上检查了ASD和CN的个体扫描的空间相似性(全脑共波动)峰值的相关性和社区结构。具体地说，我们在每个扫描会话中确定了受试者平均边时间序列中的峰值振幅。然后，我们计算它们的空间相似性，并使用社区检测算法(即模块化最大化)对它们进行聚类。我们发现在CN组和ASD组中都有三个聚类(扫描2)，与ASD组相比，CN组的总体边显示出更高的平均峰值波动(每个聚类中每个时间点的平均振幅)(图5(f)和(g))。其他扫描会话的结果在补充部分提供(图2)。S14系列S16)。最后，我们对ASD和CN之间的高振幅共波动进行了沿边比较。我们的研究结果表明，网络内边，即连接属于同一大脑系统的节点的边，在CN组有更大幅值(图5(b) (e))。本节给出的结果是使用所有扫描中所有受试者的数据汇总而成的。个别扫描的结果可在补充部分中获得(图2)。S12和S13)。

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图5 自闭症谱系障碍(ASD)和对照组(CN)观影条件下的边时间序列(ETS)

3. 讨论

在本文中，我们比较了ETS的动态特性与常用的估计tvFC的方法:滑动窗口分析。我们在几个步骤中进行了比较，包括状态转换、跨受试者的共涨落同步等。我们发现ETS捕获更快和突发的网络动态，这在sw-tvFC中由于加窗过程引起的模糊效应通常是不可实现的。基于ETS的这一重要特征，我们使用ETS来比较ASD组和CN组之间的共涨落模式。我们发现，在全脑共波动水平上，虽然CN和ASD表现出相似的峰值振幅共波动水平，但ASD表现出更高的波谷至波谷持续时间。

3.1 边时间序列是快速和突发网络动态的特征

越来越多的研究模拟了网络结构的时变变化，以研究网络动力学的快速变化，并将其特征与性状、认知和临床状态的个体间差异联系起来。

虽然有许多技术可用于估计和研究时变网络，但最常用的是滑动窗口方法。然而，这种方法需要用户定义几个关键参数，每个参数都会影响估计网络的特征。此外，滑动窗口的使用，其中包括多个连续的样本，禁止将网络定位到特定的时间点。然而，有几种方法可用于部分解决这一问题。在这些方法中，最近提出的边时间序列。该方法将FC分解为其精确的帧贡献，在每个时间点生成节点对之间的共波动幅度的估计值，从而避免了滑动窗口的需要。虽然这种方法已在几篇论文中使用，它们记录了tvFC滑动窗口估计中通常没有报道的特征，例如，共活动爆发，但没有对边时间序列和滑动窗口tvFC进行直接比较。我们的研究填补了文献中的这一空白，测量了边时间序列和滑动窗口tvFC中几个常见的报道变量。我们发现，从广义上讲，这两种方法产生了全局相似的时变网络的估计，当滑动窗口tvFC使用短(但不是最短)窗口持续时间估计时，相似度达到峰值。这个峰值的位置可能反映了网络重建精度的能力之间的权衡，它随着样本的增加而提高，而时间精度随着样本的减少而增加。我们还发现边时间序列具有比swtvFC更短的记忆，这表明不仅时间自相关比sw-tvFC更快地衰减到基线值，而且基线本身也建立在更低的水平上。最后，我们使用一种常见的聚类技术来定义网络状态，并计算从一种状态转换到另一种状态的概率。我们发现，与边时间序列相比，sw-tvFC中循环转换更常见，而边时间序列中向其他状态的转换更常见。

3.2 高振幅共波动与认知和行为的相关性

之前的研究检查了边时间序列，并描述了它们的一些基本属性，推测这些特性可能作为有效的生物标志物，用于比较个体的认知或临床状态。然而，除了有限的例外，这些推测还没有得到调查。在这里，作为探索性分析的一部分，我们进行了两个分析。首先，我们比较了边时间序列和sw-tvFC在被动观看电影时捕捉个体间学科间相关性的能力。为此，我们发现，与sw-tvFC相比，在使用ETS时，观看电影条件下的受试者的全脑共波动模式(随时间变化的RSS值)更相似。这一观察强调了ETS在捕捉受试者对相互刺激的共同反应方面的优势。

然而，还需要进一步的研究来了解这些同步事件在观影条件下的起源，无论它们是由潜在的生理过程驱动还是代表相关结构。解决这一问题的一种潜在方法是进行统计测试，从原始信号中去除平均诱发活动的影响，并调查是否仍然可以观察到这些同步事件。解决这一问题的另一种可能性是通过研究自然主义观影条件下的电影内容与诱发活动之间的联系，以及事件的主体间同步。有几项研究表明，事件时间的重要性(在电影的边界上，以响应电影中的上下文变化)，以及它们与认知过程和过去信息的再激活的相关性。另一方面，我们还发现，通过检查波峰和波谷期间的全脑连通性，使用ETS与sw-tvFC相比，波峰和波谷之间的相似性更低。

总的来说，这些结果表明，边时间序列提供的时间精度可以让我们更好地跟踪大脑对刺激的反应，同时暴露出个体之间的反应(连通性模式)的异质性。我们推测，这两个特征可以被未来研究大脑行为关系的研究所利用。然而，应该指出的是，考虑到在帧水平上理解共波动的起源的复杂性(例如，它们是由潜在的生理过程驱动还是代表潜在的相关结构)，神经时间序列的异质性和这些研究中个体之间的行为测量的异质性，在单点共波动水平上进行大脑行为研究是一项具有挑战性的任务。

3.3 边时间序列揭示了ASD和健康控制动力学之间的差异

本文的另一个关键发现是，与CN相比，ASD表现出更长的波谷持续时间，但在观看电影时，全脑共波动模式(RSS信号)的峰值振幅相似。

这一观察表明，尽管ASD患者对刺激的反应与对照组相似，但他们的网络动态比那些需要更长的时间才能达到峰值活动然后回到基线的对照组更有系统的粘性。这些粘性的动态可能对理解疾病和疾病有重要的意义。例如，较慢的动态可能会阻碍或延迟大脑状态之间的转换，并且在某种程度上，大脑状态与认知相关，可能会影响正在进行的认知过程的时间。

更一般地说，这些观察强调了一种可能性，即种群水平的差异(如果存在的话)可能不是编码在网络的结构中，而是编码在它的动态和随时间的变化中。的确，越来越多的研究表明，动态网络状态的转换率和占用时间等特征随着年龄的变化而变化，在不同的临床条件下也有所不同。高阶网络结构，包括其系统级和模块级架构，也随着时间的推移而变化，并且在之前的研究中已被证明可以跟踪各种测量中的个体差异。

4. 关键方法

为了估计边中心网络，我们修改了皮尔森相关系数矩阵计算的方法，这样我们只计算两个时间序列的元素乘积，并删除了计算平均值的步骤。这一操作将产生一个长度为T的向量，其元素编码分区i和j的时刻共同涨落幅度。更具体地说，向量中的正值反映了分区i和j的活动性同时增加或减少，而负值则反映了其活动性大小的相反方向(一个增加，另一个减少，反之亦然)。类似地，如果i或j的活动增加或减少，而另一个活动接近基线，相应的条目将接近于零。对于每一对分区(网络节点)，可以很容易地计算出类似的向量，从而得到一组边时间序列。N个分区有N(N-1)/2条长为T的边。

对于每个被试，我们计算每个给定时间点上所有边时间序列的平方根(RSS)，从而得到单个时间序列。接下来，我们确定了RSS信号中的波谷，并定义了两种峰值振幅(两个波谷之间的最高峰值)和波谷到波谷的持续时间。RSS信号中的波谷(这里指局部极小值)定义为波谷值低于其两个直接相邻波谷值的时间点。我们使用RSS信号的平均峰值振幅和波谷持续时间来比较受试者的ETS和sw-tvFC。同样的方法用于比较CN和ASD在这些测量方面。

参考文献：Edge-centric analysis of time-varying functional brain networks with applications in autism spectrum disorder.