大脑功能连接的发展遵循青春期依赖的非线性轨迹

青春期是对身体和行为产生巨大影响的发育时期，青春期荷尔蒙不仅对身体的形态变化起着重要作用，而且对大脑的结构和功能也起着重要作用。了解青少年时期的大脑发育已经成为神经科学领域的首要任务，因为它与许多精神和行为障碍的发作相吻合。然而，关于青春期如何影响大脑功能连接体，我们知之甚少。在这项研究中，通过对典型发育儿童和青少年(两性)的纵向人类样本的研究，我们证明了大脑功能连接体的发育更符合青春期状态，而不是实足年龄。特别是，大脑功能连接体的中心性、分离性、效率和整合性在青春期标记物出现后增加。我们发现，这些效应在注意力和任务控制网络中更强。最后，在控制了这一效应后，我们发现这些网络之间的功能连接与更好的认知灵活性有关。本研究指出了在探索发育轨迹时考虑纵向非线性趋势的重要性，并强调了青春期对大脑功能组织的影响。

1. 简介

青春期是一个对身体和行为有显著影响的发育时期。青春期激素在肾上腺、性腺和生长轴中发挥着重要作用，不仅对身体的形态变化有重大影响，而且对大脑的结构和功能也有重大影响。因此，考虑到这些变化不仅受实足年龄的影响，测量这一阶段的大脑发育是很复杂的。其他因素也发挥作用，如性别、种族和环境影响，所有这些因素在个体之间都有高度的可变性。此外，青少年被认为是心理健康的关键时期，许多行为和精神障碍首次表现出来。此外，与任务转换或认知灵活性同等重要的认知能力在青春期得到加强，以及其他执行功能，包括工作记忆、抑制和注意。这种认知能力的提高通常开始于婴儿期晚期，并持续提高到成年早期，可能是由于大脑的形态和代谢变化，这有望提高其解决复杂问题的效率。

体内神经成像技术的广泛应用已经将对发育轨迹的研究从局部脑区转移到系统的视角。因此，将大脑建模为一组相互连接的元素或连接体，可以根据基于网络的属性来描述其功能组织，如功能分离和整合，以及大脑网络的效率。这一框架已被广泛应用于其他寿命研究中，显示出与实际年龄相关的显著发展变化。特别是在青春期，之前的横向研究表明，功能隔离和认知专门化的增加，而其他研究则强调随着年龄的增长，大脑网络之间的功能整合有所增加。这种可能存在差异的结果可能受到样本和/或方法差异的影响;然而，纵向样本和/或非线性趋势的实施将有可能减少在描述神经发育轨迹时的偏差。此外，运动伪影是另一个潜在的偏见，因为在儿童人群中，年轻受试者的运动倾向于更多，这影响了样本推断。之前的研究已经描述了边缘水平的缓解策略，然而，关于发展背景下的功能组织措施知之甚少。

此外，当考虑到基于实龄的发展轨迹时，青春期突增是青春期变异性的一个重要来源，但很少被考虑到。最近的两项研究在这一方向上迈出了重要的一步，他们将额叶皮层下连接的发展轨迹与青春期相匹配。然而，青春期与脑功能组织发育之间的关系仍有许多未解之谜。

这项工作的重点是阐明上述的差异和未知之处。首先，我们测试了运动伪影的缓解策略如何影响功能连接体特征。在此基础上，利用广义加性混合模型探讨了青少年大脑功能组织发育的纵向轨迹及其与青春期和认知发育的关系。

2. 方法简述

2.1 样本

总样本包括98正常受试者(45岁男性,年龄从6.71到18.06岁),其中41和16返回到第二个和第三个session,分别为(图1)。Session 1-2的平均间隔为5.06年(s.d. 1.24年),和session 2-3是2.8年(s.d. 0.23年)。

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图1 纵向样本

2.2 青春期状态

参与者完成了青春期发展量表(PDS)。PDS是一份自我报告问卷，根据五种李克特式量表的平均值，对男女在身高、阴毛和皮肤变化方面的快速增长做出反应;男性的面部毛发生长和声音变化，女性的乳房生长和初潮。答案包括:1)不存在，2)最初的迹象，3)明显，4)完整。即使在相同的实足年龄，这种量表也可以考虑到青春期发育的性别特定模式。10岁以下的儿童被设定为PDS的1级，因为之前的研究已经显示了这些年龄的相似值。缺失的PDS值对应于8个时间点(4名女性)用包括局部估计散点平滑(LOESS)项的广义可加混合模型(GAMM)估计。

2.3 MRI及预处理

采集静息态和T1像。结构像去噪，场校正。功能像用fsl处理，包括时间层校正，头动校正，脑提取，强度标准化，协变量回归，空间平滑，0.01-0.08Hz带通滤波，配准到T1像，标准化到MNI-152模板。控制帧位移。

2.4 网络特征

脑网络构建基于Power 264模板，13个功能网络。边计算为功能连接。计算加权图表征网络特征。包括加权度（d），聚类系数（C）,效率（E），特征路径长度（L），用这些去计算功能网络组织的中心度，隔离和整合。

2.5 神经发育轨迹

六个模型被测试来描述神经发育的影响。年龄(1)和年龄-性别交互作用(2)的两个线性混合效应模型(LME)，以及年龄(3)、年龄-性别交互作用(4)的四个光滑样条广义加性混合模型(GAMM)，以及PDS的非参数局部估计散点平滑(LOESS)(5)和PDS-性别交互作用(6)。每个模型都包括随机效应截距、头部线圈和平均头部运动作为协变量。

2.6 脑-认知交互

样本的横断面子集(N = 59;24男性;年龄范围:9.67 - 17.98岁)完成了一项神经心理评估，包括卡片分类任务(CST)。CST测量执行控制、推理和学习，但对任务转移或认知灵活性特别敏感。总分可以被解释为认知灵活性的衡量指标;与此同时，毅力反映出冲动、执行控制和任务切换的缺乏。

任务得分与功能连接体之间的关系采用基于网络的统计方法(NBS)使用r -包基于网络的r -统计(NBR)。NBR实现了NBS框架，允许实现其他模型而不是一般的线性模型，在这种情况下，边水平关系是通过广义可加模型(GAM)样条测试的。该算法计算每组连接边超过初始统计阈值(也称为连接集群、子网或成分)的可能性。这种似然估计是基于它们的大小(本例中是边的权值之和)，以及它与原始数据排列生成的空分布的比较。具体来说，空分布是原始数据集的每个排列的超阈值成分的最大大小的密度。在这种情况下，三个标准化的认知得分适用于13x13个功能网络的连接体的每个内部连接和内部连接。该模型包含25%连通密度下的残差度的GAM样条。LOESS PDS，性别，头部运动和线圈项之前被回归。根据1000个排列设置p<0.05为个体连接个体连接计算一个空分布。

3. 结果

3.1 基于功能连接的头动缓解策略

我们测试了两种混淆策略，以最小化头部运动对大脑连接估计的影响;一个包含全局信号回归(GSR)，另一个不包含全局信号回归(no-GSR)。在功能连接密度方面，两种策略均表现出以零为中心的急剧分布。另一方面，图论测量在实施这些策略后显示了与头部运动的不同关联，但总的来说，对于所有的测量，使用GSR导致与头部运动的关联更低，从它们的分布集中在接近0处反映出来(图2A)。此外，我们测试了这些混淆策略是否受边缘水平上头部运动节点之间的欧几里德距离的影响，然而，两种方法都显示了一个斜率接近于零的模式(图2B)。

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图2 A)对于有和没有全球信号回归(GSR)的两种预处理方法，头部运动(由平均FD-RMS测量)与边水平图和节点图理论变量的功能连接性之间关系的线性混合效应(LME) t得分的密度图。B)在有GSR和没有GSR两种预处理策略下，节点对之间的欧几里得距离和头部运动与功能连接的关联(LME t-scores)的Hexbin图。彩色地图用这种效果表示边的数量。这个关系的拟合线用红色表示。

3.2 神经发育轨迹

在实足年龄的青春期尺度上，两性别组均表现为s形，且女性生长速度快于男性。对年龄、年龄-性别互动和随机效应项有显著影响(图3)。

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图3 沿着年龄的青春发育尺度分数（PDS）

当比较6种不同模型在不同连接密度下对每个网络测量值的调整时，我们发现，对于每个测量值，包括PDS(不包括PDS-性别交互)的模型在绝大多数连接密度下显示出最低的AIC(图4)。

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图4为每个图论度量(y轴)和每个连通密度(x轴)描述了赤池信息准则(AIC)。

代表连接密度为25%,我们可以观察神经发育轨迹通过GAMM LOESS、四个网络测度PDS的趋势是非线性的,周围有一个拐点的二级发育期的规模(图5),特别是度、聚类系数,PDS项对于每个网络测度都是显著的，对于度、聚类和路径长度的随机效应项也是显著的(表1)。

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图5 对于每个图论残差，在25%连接密度下的GAMM LOESS-PDS模型的散点图(在回归出扫描器内运动和头部线圈后)。

在功能性网络层面,沿神经发育影响青春期的阶段被发现主要在额叶和顶叶每个图论相关的网络测量(图6)。特别是,对于度,更强的效果被发现在默认模式(DMN),显示非线性模式类似于整个大脑的趋势(表2;图7).聚类系数呈现出相似的空间格局，但经过多次比较校正后效果不显著。在效率方面，一些额叶和顶叶相关的功能网络，如默认模式(DMN)、背侧注意(DAN)和额叶顶叶(FPN)，以及小脑(CBL)、皮层下(SUB)和视觉(VIS)网络显示了沿PDS的强烈效应(表2;而对于路径长度，正如预期的那样，效果与效率相反(图7)，在小脑(CBL)、默认模式(DMN)、额顶叶(FPN)、显著性(SAL)、腹侧注意(VAN)和视觉(VIS)网络中效果更强(表2)。

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图6 在功能网络水平上，各图论测度均采用青春期发育量表(PDS)项GAMM似然比检验的脑图。根据Power等人(2011)的观点，映射是基于与共识区域对应的ROI，使用BrainNet Viewer。

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图7 在青春期发育量表(PDS)上，以95%置信区间的网络测量标准残差(回归扫描器内运动和头圈)拟合线，这些功能网络的PDS项具有显著的似然比检验(FDR q&lt;0.05)

3.3 脑-认知关系

关于功能连接体和认知表现的关系，NBS发现了一组与卡片分类任务(CST)评估中的表现相关的显著网络交互(图8)。广泛的网络间和网络内连通性与CST中的较高得分相关(pFWE = 0.013)，其中，cingulo-opercular网络(CON)、背侧注意(DAN)、默认模式(DMN)和额顶叶网络(FPN)具有较多的正连接。此外，感觉运动手网络(SMH)的两个连接呈凹形。在排列测试校正后，没有发现有显著成分的毅力或递归毅力得分。

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图8 功能连接度与卡片排序任务(CST)得分(z)关系的GAM网络统计(NBS)弦图。

4. 讨论

通过探索纵向样本和严格控制的头部运动的影响,目前的研究表明,大脑的功能组织在青春期之前非线性puberty-dependent轨迹,拐点在青春期开始的时候,当第一个身体变化的迹象出现（PDS水平2）。在拐点后，额叶和顶叶功能网络表现出最显著的变化速率。最后，网络交互的特定模式反映了与执行功能相关的认知任务的更高表现，主要是认知灵活性。这种模式包括更高的注意力和任务控制网络的整合。

在考虑或不考虑全局信号回归(GSR)的情况下，采用两种严格的混淆策略来降低头部运动对网络估计的影响，我们发现，即使在考虑节点之间的欧氏距离时，这两种策略也能很好地解释边向功能连通性的这种影响。为图论措施探索这种联系时,他们更接近零的方法使用GSR(图2)。

青春期女性的发育速度比男性快。虽然自我报告问卷对不准确性很敏感，但观察到的模式已在其他人群中复制。青春期量表得分显示，女性在2级和12岁左右的发育速度比男性快。与实足年龄相比，PDS更适合于脑功能组织测量，其拐点出现在青春期的第一个迹象(PDS的第2级)。功能中心性、隔离性和效率在拐点后增大，而路径长度在拐点后减小，且在额叶和顶叶功能网络中均表现得更为明显。

即使控制了青春期的影响，注意力和任务控制网络之间的连接性越高，在评估认知灵活性的任务中得分就越高。相反，当考虑到感觉运动手网络(SMH)时，这种模式是相反的。此前，Marek等人(2015)证明，cingulo-opercular和突出网络之间的功能整合(参与系数)越高，抑制任务的准确性越高。这表明，与初级/单模态系统相比，注意/任务-控制整合模式不仅反映了大脑组织的发展，而且与认知控制和认知灵活性密切相关。

5. 结论

研究表明，青少年时期大脑功能组织呈现出符合青春期状态的非线性变化趋势。特别是，大脑功能中心性、分离性、效率性和整合性在青春期标志开始后增加，这种效应在与注意和任务控制网络相关的区域更为明显。此外，这些区域之间的连接性越高，认知灵活性表现就越好。综上所述，青春期状态以及纵向和非线性模式有助于更好地描述功能连接体的发展轨迹，甚至融合之前关于分离和整合的差异在青春期增加。

参考文献：Development of the brain functional connectome follows puberty-dependent nonlinear trajectories.