精神病性疾患的精准精神病学框架

1. 摘要

精神病性疾患患者在发病、对治疗的反应和复发方面可以表现出明显的个体间差异，但他们接受的是广泛相似的临床护理。精准精神病学是一种方法，旨在根据不同的临床结果对特定疾病的患者进行分层，并根据他们的个人需求量身定制治疗。目前，仅根据临床评估无法预测精神障碍结果的个体间差异。因此，目前的精神病研究试图通过将临床信息与一系列生物学测量相结合来建立预测结果的模型。在这里，我们回顾了精准精神病学应用于精神病性疾患的最新进展，并考虑了在临床实践中实施这种方法相关的挑战。

2. 引言

精神病性疾患是所有健康状况中最容易致残的疾病之一：它们与预期寿命、社会和职业功能以及生活质量的大幅下降有关。全球精神病性疾患的终生患病率为一年中每10万人中有26.6人，发病通常发生在成年早期。这些疾病的特征是“阳性”症状，如幻觉和妄想，以及“阴性”症状，如冷漠、社交退缩和情绪表达减少。它们还与认知功能的损害有关，如工作记忆、注意力和执行功能的缺陷，尽管这些都不包括在诊断标准中。

在精神病性疾患患者中，在预后、病程和对治疗的反应方面存在显著的个体间差异。目前，还不能在临床评估的基础上确定个体疾病的未来轨迹，因此很难根据他们的具体需求量身定制临床护理。因此，所有精神病患者都以类似的方式进行管理，只有通过试验和错误才能引入更个性化的治疗。例如，大多数人最初使用抗精神病药物进行治疗，尽管我们知道，在相当一部分人中，这些药物将被证明是无效的。那些可能从替代治疗中获益的人只能通过对标准治疗的长期评估来确定。

精准精神病学是一种有潜力解决这个问题的方法。它的目的是根据临床意义结果的差异对精神病性疾患患者进行分层，从而为提供更个性化的护理形式提供一个理论依据。如上所述，在精神病患者中，目前还不可能仅根据临床信息来预测预后。其原因尚不清楚，但一种流行的观点是，它反映了精神病作为一种诊断类别的异质性性质。在精神病患者人群中，在临床特征、遗传风险、认知缺陷、大脑结构、功能和化学改变以及外周血因子水平方面存在广泛的个体间差异。精神病的病因被认为涉及一系列遗传、环境和生物学因素之间的相互作用。然而，诊断仅基于《国际疾病分类第11次修订》中定义的临床标准（ICD-11）或《精神疾病诊断与统计手册》。相比之下，身体健康障碍的诊断往往涉及生物学和临床标准。例如，一些神经系统疾病的诊断是基于脑脊液或神经影像学测量以及临床评估。精神病在生物学上是异质性的的证据提出了一种可能性，即该疾病个体之间的临床结果的差异反映了不同的潜在病理生理机制的存在。虽然这种解释是合理的，但相对较少的研究对此进行了明确的调查。然而，最近关于抗精神病药物治疗反应的预测因子的研究提供了与这个问题相关的数据。

了解精神病性疾患背后的病理生理学机制可以通过暗示潜在的关键预测因素来帮助进行预测，并为最合适的治疗类型提供科学基础。然而，在不完全理解潜在机制的情况下，精准的精神病学方法仍然可以使用：如果一个生物标志物可以以足够的准确性预测个体的结果来指导临床护理，那么这种联系的科学基础并不重要。例如，腰围可以预测心血管疾病，并被用于指导临床护理，但这种关系的确切机制基础尚不清楚。

在这篇综述中，我们将首先研究精神病性疾患的三个主要临床结果——发病、治疗反应和复发——在多大程度上可以使用遗传、生物和环境信息来预测。我们还将评估这些结果的个体间差异是否可归因于精神病性疾患的病理生理学的差异。每个临床结果将被单独考虑，因为这些结果的机制、预测它们的因素和为预测构建的工具类型可能是完全不同的。然后，我们将讨论这一领域的未来发展方向，以及与在主流临床实践中实施精准精神病学相关的挑战。

3. 预测精神病性疾患的发病情况

在80-90%的病例中，精神病性疾患发作之前会出现一个临床高危（CHR）阶段。在这一阶段，在功能显著下降的情况下，个体经历了 “阴性”的精神病性疾患症状。在缺乏治疗的情况下，约20%的患者将在2年内转变为明显的精神病性疾患（图1a）。CHR患者管理的一个关键挑战是，目前基于临床评估，不可能预测一个人随后是否会发展为精神病性疾患，从而做出治疗决定。如果能够更准确地预测转变，就可以有选择性地为那些最有可能发展为该疾病的人提供预防性临床干预。这将比向所有风险增加的人提供预防性治疗更有效、更具成本效益和更合乎道德。这一群体无法预测疾病的发病，这推动了一项重大的研究努力，以确定与随后向精神病性疾患转变相关的生物学指标。

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图1. 应用预测模型的前景。a，在缺乏临床干预的情况下，约20%的临床精神病性疾患高危患者在2年内发展为该疾病。b，尽管大多数精神病性疾患患者在接受抗精神病药物治疗后有所改善，但约25%的患者没有改善，这种现象被描述为治疗耐药性。

3.1 相关研究

相关研究已经确定了随后向精神病性疾患转变的几个潜在标志物（表1）。其中一些标记物的信息，包括特定症状、不稳定的生活条件、男性、压力或创伤，作为临床评估的一部分被收集。奥利弗等人的一项荟萃分析发现，对于与精神病发病有关的临床和社会人口统计学变量，其整体功能和阳性精神病性疾患症状减弱的证据最强。执行功能和言语记忆的认知缺陷也与随后的精神病性疾患转变有关。此外，特定的神经成像措施和精神病性疾患转变之间的联系已经报道：2003年，潘等人是第一个介绍的概念，生物变化可见疾病发作之前在他们的论文比较结构脑成像在CHR和没有发展成精神病性疾患。其他神经成像因素与精神病性疾患转变期的联系，包括减少皮层体积，白质，海马血流，海马谷氨酸水平，中脑和多巴胺水平在中脑和纹状体以及改变大脑结构和功能连接。一些证据表明，外周血中的炎症标志物和表观遗传变化也与转变相关。这些研究中确定的关联通常反映了组间测量方法的差异。然而，要使一个测量成为一个好的预测器，它必须能够支持基于单个个体数据的预测，这是否可以在预测建模研究中进行研究。

表1. 相关研究：与随后向精神病性疾患转变期相关的指标

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3.2 预测研究

只有上述与精神病发作相关的一些测量方法在转变的预测模型中被发现是有用的（表2）。一些模型使用的测量通常作为CHR状态个体的临床评估的一部分。例如，预测模型使用了临床特征，如症状、精神病家族史和功能执行，来预测转变，平均准确性在60%-65%之间。一种专门的机器学习模型使用了风险精神状态综合评估（CAARMS）数据，报告了转变预测，平均准确率为88%。然而，这些模型中的大多数都是在小样本上开发和测试的，因此这些研究需要复制。Malda等人使用了来自15项研究中的个体患者数据，将其样本量增加到1,676个，并建立了一个使用年龄、性别、CHR亚组、症状减弱的严重程度和功能水平的模型。然而，该模型的表现令人失望，Harrel C指数为0.66。Fusar-Poli等人利用年龄、性别、种族、ICD-10诊断和年龄-性别交互作用建立了一个经诊断风险计算器：该模型在两个独立的电子健康记录数据集上执行，Harrel C指数分别为0.79和0.73。在一项可行性研究中，85%的临床医生对风险计算器发出的警报做出了反应。

表2. 预测研究：预测随后向精神病性疾患转变的指标

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其他模型也使用了在常规临床护理过程中没有收集到的措施。例如，一些证据表明，语言变化的测量可以预测：据报道，幽默理解障碍预测转变的曲线下面积（AUC）为0.73（n = 73），语义密度的变化预测转换为93%。然而，这些模型还没有在其他数据集中进行验证。眼动测量预测转变的AUC为0.81。使用神经成像测量建立的模型，如脑电图和MRI，已经报告了AUC和平均精度值在0.7到0.87之间。但是，同样，这些研究通常涉及小样本量，结果还没有得到一致的重复。血液中炎症和氧化应激的测量也显示出了作为预测指标的前景，AUC为0.88，以及来自血液的脂质组学数据（AUC为0.81）。迄今为止，所报道的准确性最高的模型使用了血液蛋白质组学数据，其AUC为0.95。这一发现具有额外的兴趣，因为用于预测的蛋白质包括补体途径的成分，这在基因研究中与精神病性疾患有关。然而，与上面描述的所有发现一样，这将需要在一个独立的数据集中进行复制。

到目前为止，我们已经讨论了那些试图基于单一模式的测量来做出预测的模型。然而，预测模型也可以结合不同类型的数据（多模态模型）。鉴于精神障碍的病因涉及一系列社会人口统计学、遗传、临床、认知和神经生物学因素，多模态方法可能比使用单一数据模式的测量方法提供更好的预测准确性。也许令人惊讶的是，到目前为止，相对较少的研究验证这一假设。Pettersson-Yeo等人报道，结合临床和神经成像数据提高预测精度与使用临床或神经成像数据相比，建议多模式方法更有可能有效，如果不同类型的测量提供的信息是互补的。类似地，结合纹状体谷氨酸浓度的神经成像指标和精神病性疾患风险综合征视觉感知异常的结构化访谈评分，其AUC为0.86，高于单独的任何一种测量。

其他模型使用了两种不同的模式，但每种模型都采用了多种测量方法。NAPLS2风险计算器使用了几个临床和认知指标：症状出现的年龄、症状的严重程度、社会功能、压力生活事件和童年创伤，加上霍普金斯语言学习测试的分数。它的表现相对较好，Harrel C指数为0.71。至关重要的是，与迄今为止研究的大多数其他模型不同，该计算器随后在两个独立的CHR数据集中进行了验证，AUC值为0.63和0.71，平衡精度为68%。这种水平的准确性不像在其他医学领域临床应用的风险计算器那么高，如QRISK3，它预测心血管疾病的Harrel C指数为0.88。然而，NAPLS2计算器将相对容易实现，因为所有的预测因子都可以从临床评估中收集到。随后的一项研究在这个模型中增加了唾液皮质醇的测量值，并报告说这将Harrel C指数增加到0.78。Koutsouleris等人建立了一个计算器，将临床、认知、遗传和神经成像数据与临床医生对结果的主观预测相结合，平衡的准确性为86%。该模型经过了外部验证，其平衡精度为71.3%，这表明它可能适用于CHR的更广泛的人群。其中一些最近的模型具有AUC和平衡的准确性，与目前用于临床其他疾病的风险计算器相一致（Box 1）。

Box 1. 预测其他疾病的发病情况

预测疾病发病的风险计算器已经可用于一些身体健康疾病，如2型糖尿病、心脏病、中风和乳腺癌。这些模型包含了可以在初级保健环境中收集的数据，如社会人口统计信息、家族史和血液生物标志物，其曲线下面积（AUC）值在0.71到0.88之间。它们可用于指导与治疗和干预相关的临床决策。克利夫兰诊所风险计算器库提供了当前风险计算器的数据库。改进这些模式的工作正在进行中。例如，Weng等人证明，机器学习的使用导致心血管风险预测的准确性小幅度但显著提高，新模型的AUC为0.76，而原始风险预测模型的AUC为0.72。平行研究试图通过引入新的生物标志物，如用于预测2型糖尿病的新的血液生物标志物，来提高这些模型的准确性。本综述中讨论的一些预测精神病性疾患发病的模型与目前临床上用于预测身体健康障碍的模型具有相似的AUC或平衡的准确性值。虽然这一观察结果令人鼓舞，但大多数针对精神病性疾患开发的模型尚未得到彻底的验证。

4. 治疗反应预测

精神病性疾患患者通常使用抗精神病药物治疗，而大多数人将受益于这种治疗。然而，在大约25%的患者中，任何标准抗精神病药物治疗都无效，这些患者被描述为显示抗精神病药物治疗耐药性（图1b）。在这个亚组中，唯一有可能改善症状的治疗方法是氯氮平。然而，尽管氯氮平也是一种抗精神病药物，但它通常不用作一线治疗，因为它会导致严重的副作用，如中性粒细胞减少和严重便秘，其处方需要定期血液学监测，NMDA受体自身抗体的存在也可能导致治疗无反应（Box 2）。

Box 2. NMDA受体自身抗体

另一组可能受益于非标准治疗的精神被试患者亚组包括3-7%的患者与脑谷氨酸能NMDA受体的血浆自身抗体相关。大量的临床前研究表明，精神病性疾患中存在NMDA受体功能障碍。然而，针对这种受体的自身抗体也可能发生在健康志愿者中，并且有人提出，“自身免疫性精神病性疾患”的诊断需要存在额外的生物标志物，如脑脊液中炎症的证据。然而，这些发现表明，精神病性疾患除了中枢多巴胺功能的改变外，还可能涉及其他病理生理机制，并提出了NMDA受体自身抗体阳性的患者可能受益于免疫治疗的可能性，而不是抗精神病药物。来自该亚组的一个病例系列的证据表明，这种方法是有效的，其效用目前正在临床试验中进行正式评估。然而，大多数精神病性疾患患者并没有针对NMDA受体的自身抗体的治疗。

精神病性疾患临床管理的一个主要困难是，不可能根据其临床特征来预测一个个体是否会从标准抗精神病药物的治疗中获益。这些药物的有效性只能通过对不同抗精神病药物的反应进行仔细和漫长的评估来确定。治疗耐药性的定义要求至少两个疗程的不同药物的治疗无效。然而，确定这些药物的有效性是困难的，因为精神病性疾患患者往往不愿意接受抗精神病药物，而且依从性往往很差。因此，缺乏治疗反应可能反映出缺乏依从性，而不是缺乏疗效。

在临床实践中，精神病性疾患患者的治疗耐药性需要几年的时间才能得到证实，在此期间，他们的临床状况往往会恶化。如果有可能预测治疗反应，那么可能出现治疗耐药性的个体就可以不需要评估治疗过程，并且可以更快地提供氯氮平。这一前景促使了人们对可用于预测抗精神病药物反应的生物标志物的研究。

4.1 相关研究

与向精神病性疾患转变一样（如上图），关联研究已被用于确定抗精神病药物治疗反应的候选生物标志物（表3）。也许这些研究中最有影响力的发现与精神病性疾患的神经化学有关。直到最近，人们还认为多巴胺功能的改变是精神病性疾患的基础，并且在所有患者中都很明显。然而，2012年至2016年发表的研究报告称，较差的治疗反应与相对正常的纹状体多巴胺功能相关，但前扣带谷氨酸水平升高。此外，同样的神经化学差异模式在疾病发作时也很明显，这表明它们不是以前治疗的效果。前扣带谷氨酸的发现在一些研究中得到了重复，而纹状体多巴胺和治疗反应之间的关系的报道不太一致。神经影像学研究也报道了抗精神病药物反应与结构和功能连接的改变有关，特别是在扣带皮层和纹状体之间的连接。这些神经影像学的发现提出了对抗精神病药物治疗反应的差异反映了精神病基础的病理生理学的异质性的可能性。对抗精神病药物的反应也与临床和社会人口统计学变量相关，如精神病性疾患发病年龄、全局功能、儿童创伤和大麻使用，以及血液炎症水平、遗传和表观遗传标记物。

表3. 关联研究：与抗精神病药物反应相关的措施

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4.2 预测研究

与预测精神病性疾患发病相比，建立预测抗精神病药物反应模型的研究较少（表4）。为这一结果开发模型的挑战之一是，在常规临床护理中，使用了多种不同的抗精神病药物和剂量，这引入了实质性的异质性。对其他疾病治疗反应的预测模型的例子也相对较少，尽管肿瘤学是一个主要的例外（box 3）。

表4. 预测研究：预测对抗精神病药物反应的措施

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Box 3. 精准医学

精准医学旨在根据患者的生活方式、症状和生物因素，根据患者个人的需要量身定制治疗。根据这些措施不同地治疗相同诊断的个体的概念并不新鲜：弗雷明汉冠心病风险模型的变体已经使用了20多年，目的是预测个人未来心血管疾病的风险。例如，QRISK3模型使用一个人的年龄、种族、体重指数、心血管疾病家族史、个人共病史和血液胆固醇水平来估计他们在未来十年患心血管疾病的风险。首选的治疗类型是由这个估计数决定的。例如，如果预测的心脏病风险非常低，就可能不需要进行干预。低风险可能表明需要饮食和生活方式的建议，而较高的风险可能导致药物处方。

精准医学的概念是在人类基因组测序之后出现的，该测序允许调查不同疾病中的基因分布，并识别与特定临床结果相关的基因。基因组测序和基因表达技术的进步提高了根据个体的基因图谱来做出临床决策的可能性。独立的技术进步已经使识别其他类型的生物标志物成为可能，如外周血中的特定分子和神经成像措施。

精准医学的两个主要目标是促进疾病的早期发现和选择最合适的治疗方法。例如，乳房x光检查用于早期发现乳腺癌的放射学异常，据报道已使50-69岁妇女的乳腺癌死亡率降低了40%。在有乳腺癌家族史的女性中，对BRCA1和BRCA2突变的基因检测允许那些风险最大的人接受乳房x光监测和手术，以切除可能是肿瘤的放射学异常。在乳腺癌病例中，个体可以根据肿瘤亚型进行分层，通过使用微阵列和雌激素、孕激素和HER2受体的基因表达谱评估活检来定义。每种亚型都有不同的发病机制和预后，并对不同的治疗形式有反应。例如，管腔性A亚型的患者对化疗反应较差，但从内分泌治疗中获益，而那些her2阳性肿瘤的患者更有可能对化疗有反应。

尽管根据个体的临床特征预测抗精神病治疗的未来反应是困难的，但2020年发表的一项研究结果表明，对基线精神病理数据应用逻辑回归模型是可能的。该模型的AUC为0.88，但预测因子是通过对同一样本进行关联分析来选择的，这可能是人为地提高了模型的性能。然而，该模型在一个AUC为0.76的外部数据集中进行了验证。其他证据表明，当预测因子是症状严重程度的初始变化而不是基线时的严重程度时，症状评估可能有用；抗精神病治疗前2-3周的改善预测6-12周的反应。

前扣带皮层中的谷氨酸水平一直与治疗反应相关，尽管Egerton等人的一项研究表明，这些水平仅显示出微弱的预测能力，AUC为0.59。2021年，一项使用功能MRI评估的纹状体功能连接研究的荟萃分析预测了治疗反应，其平衡的准确性为78.5%。另一项研究使用了来自首发精神病患者的基因表达数据，确定了6个区分反应良好和反应较差的基因（AUC为0.938）。然而，本研究使用了来自同一样本的关联来选择模型的预测因子，因此AUC很可能被夸大了。也有证据表明，血浆炎症标志物是反应的潜在预测因子，AUC为0.73，但这一发现仅在一部分有严重精神病性疾患症状的个体中明显存在。最后这一发现提出了一种可能性，即首先根据症状簇对患者进行分层，可能有助于生物标志物的识别，这可能产生在潜在机制方面更为同质的亚组。多模态模型在预测反应方面取得了混合的成功：Wang等人使用了精神病性疾患多基因风险评分和MRI数据，其AUC为0.86。而Ambrosen等人使用MRI和认知数据，没有发现预测（平衡准确性50%）。这突出了复制的重要性：与所有领域一样，有一种倾向是只发表成功的预测研究，然后在复制下可能不成立。

5. 复发预测

精神病性疾患的复发率很高：诊断后1年约为31%，2年后约为43%。复发（即在缓解后经历精神病性疾患发作）是精神科住院最常见的原因之一，因此是导致健康成本的主要驱动因素。如果可以提前预测复发，早期临床干预可以减少其变得严重到足以导致临床危机和住院的可能性。相关性研究表明，复发的风险与不坚持服用抗精神病药物、物质使用和心理社会压力有关。然而，这些发现还没有建立能够可靠地预测个体复发的风险。复发的潜在生物标志物包括：心理社会压力、大脑结构和功能的神经成像测量的改变和遗传因素的改变。一些复发的候选预测因素，如药物依从性、压力和药物滥用，可以使用数字技术远程监测，因此可以在面对面临床评估的间隔中检测到。预测因子的测量方法也可以从电子健康记录中保存的临床信息中提取出来。据报道，在健康记录样本中应用一个模型可以预测精神病性疾患复发，AUC为0.94；然而，当外部验证时，AUC为0.6。另一个这样的模型报告了精神病性疾患发病后复发的预测（以入院指标），Harrel C指数为0.75。

6. 挑战和未来方向

6.1 定义临床结果

精神病性疾患的一些结果，如精神分裂的发作，是根据国际公认的标准来定义的，使用精神病理学工具的评分；然而，还没有其他的以标准化方式来定义的结果。例如，对抗精神病药物治疗的反应可以根据治疗后症状严重程度的降低来定义，使用症状减少的特定百分比作为反应的阈值。然而，在研究之间，用于评估症状的减少的幅度和评分量表各不相同。其他研究已经根据治疗是否会导致症状缓解来定义对治疗的反应，因为这比在症状评分量表上的定量改善更有临床意义。然而，以一种分类的方式来定义结果，而不是用一个连续的变量来定义结果，可能会导致那些可能对预测有用的信息的丢失。

进一步考虑的是结果随时间变化的稳定性。如果一个结果是不稳定的，那么一个单一的横断面评估的结果可能会产生误导。例如，一项调查抗精神病药物治疗反应预测因子的研究发现，缓解状态（用来定义反应的缓解状态）是不同的。这种变异对于精准精神病学和预测模型尤其成问题，因为如果结果标准在不同人群中不稳定和标准化，那么模型就不太可能被一般化。依赖单一评估数据的风险可以通过在多个时间点进行测量，并使用这些测量来预测未来的轨迹，而不是单一的横断面结果来减轻；该方法已经在Basaraba等人的一项研究中显示出了希望。这一领域的未来研究也可以受益于临床测量的标准化，从而使不同的研究可以使用相同的结果。

结果的选择应该根据与临床护理的相关性和它对患者的意义来指导。在心理健康方面，学者或临床医生认为重要的结果可能不是该疾病患者的优先事项。例如，患者可能更关心自己的执行功能水平，而不是其症状的严重程度。这个问题可以通过使用与有兴趣的诊断个体合作设计的工具来评估结果来解决。

6.2 偏差

要在临床人群中使用，必须没有偏差，以确保对所有个体的公平治疗。偏差可以在若干阶段中引入。尽管机器学习和人工智能的引入被认为可以减少偏差，但构建和使用精准精神病学工具仍有人类的因素。在数据收集过程中尤其如此：数据收集地点的位置、数据收集的一天的时间以及要收集哪些数据的选择都会影响模型的性能。如果不能从种族、社会阶层和认知能力方面招募到广泛的样本，可能会导致一种工具的开发，该工具对某些亚群体的分类相对较好，但对其他亚群体的分类相对较差。模型使用的尺度和措施也可以引入偏见：例如，直到最近，多基因精神疾病的风险分数专门来自欧洲血统的人，因此使用这些分数可能导致更高的错误分类非欧洲血统的人。此外，由于存在共同的遗传变异，精神病性疾患的多基因风险评分也与抑郁症等其他精神疾病的风险增加有关，这可能使其在预测精神病性疾患方面不那么准确。偏差可能会破坏精准精神病学方法的目标，因为它们可能导致患者因其个人需求以外的原因而接受特定类型的护理。对于开发用于临床使用的预测模型的研究，招募的保障措施和对结果模型的彻底外部验证将是非常重要的。

6.3 纵向数据

在建立预测模型时，研究人员必须选择是基于横断面或纵向评估收集的测量数据来进行预测。迄今为止，主要是出于后勤方面的原因，大多数关于精神病性疾患的预测研究都使用了从基线时的单一横断面评估中收集的数据。然而，来自使用纵向数据的研究的证据表明，这可以提高预测精度。此外，在测量中评估被试内的变化可以提供一种方法来克服具有不同结果的亚组中预测器值的重叠，否则将使个体预测更加困难。例如，尽管谷氨酸水平升高前扣带皮层一直与不良反应与抗精神病药物治疗在组水平，谷氨酸的水平在这两组重叠，很难确定哪组一个人属于这个指标的基础上。如果有纵向数据，就有可能测量个体在特定时间段内谷氨酸的变化，这可能为预测提供有价值的额外信息。抗精神病药物治疗与大脑谷氨酸水平的纵向下降相关，这增加了与治疗反应相关可能存在差异的可能性。

然而，由于纵向数据的收集比横断面数据的收集对后勤上的要求更高，从临床角度来看，基于单一评估的预测比依赖于序列评估的预测更可取。在预测中使用纵向评估的可行性也将取决于基线评估和随访评估之间的间隔：这个间隔越短，可行性就越大。例如，如前所述，在开始抗精神病药物治疗后2-3周的重复评估可以预测长期治疗反应，并且在常规临床护理中，在治疗初始阶段的间隔是可行的。需要比较基线和纵向预测模型之间差异的研究，以确定包括纵向数据是否能提高预测准确性，以及改善的程度是否保证患者和临床医生有额外的后勤需求。

6.4 临床使用标准

为了使一种精准精神病学方法有效，必须有一种方法来确定所要使用的模型是否适合临床使用。然而，目前还没有关于在临床环境中建立预测模型的可能效用的共识指南。一个明显的标准是，一个模型应该以一个高水平的准确性来预测预期的结果，并且这种高水平的准确性应该在独立的样本中被复制。然而，设置一个通用的性能阈值是困难的，因为所需的准确性水平取决于模型打算支持的特定临床决策的性质，这影响了该预测的敏感性和特异性的相对重要性。

这个问题从两种临床场景中可以明显看出，其中精准精神病学方法看起来特别有前途：CHR患者对精神病性疾患发作的预测和精神病性疾患患者对抗精神病药物治疗的反应预测。如果预测精神病性疾患发病的模型敏感性较低，那么一些会继续发展为精神病性疾患就不会被发现，就会错过进行预防性治疗的机会；因此，在这种情况下，一个具有高灵敏度的模型将是可取的。另一方面，高的预测特异性可能不那么重要，因为大多数精神病性疾患的候选预防治疗方法耐受性良好，不太可能有严重的不良反应。模型旨在预测抗精神病药物的反应，高水平的敏感性可能也很重要的未能识别个人不太可能受益于标准治疗将导致很长一段延迟接受替代治疗之前，在此期间他们的症状经常持续或更糟。然而，氯氮平，即对这些患者使用的推荐治疗方法，可能会有严重的副作用，其使用需要定期进行临床监测以避免使用。因此，在这种情况下，一个具有高特异性的预测模型也将是有帮助的。

对模型的性能的评估也应考虑感兴趣的结果的频率。如果结果相对罕见，可能需要非常高的敏感性来检测病例。例如，如果一项研究旨在预测精神病性疾患的发病是在一般人群中，精神病性疾患的发病率相对较低（终生风险约2%），阳性的预测值（预测阳性病例的比例是真正的阳性）需要高的模型是有用的。然而，如果将该模型应用于已经丰富了感兴趣结果的人群，如在CHR的精神病性疾患患者，其发病率相对较高（2年约20%），那么这一要求就不那么重要了。

预测模型的潜在临床效用可以通过决策曲线分析来告知，它估计其应用的净收益。首先，计算阈值概率（Pt）：在这个一点上，对需要干预的个体的好处（真正的阳性）开始超过对不正确归类为需要干预的个体的不必要干预的负面影响（假阳性）。然后使用以下公式计算净收益：

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这里，N是模型中包含的被试数量。该方程本质上计算了应用该模型所产生的好处和损害之间的差值，它反映了真阳性和假阳性的相对数量。阈值概率用于计算一个比例因子，它代表了错误分类的额外负担。这种方法的变化已被用于评估心脏病学和肿瘤学的预测模型，并已开始应用于精神病学。例如，Fusar-Poli等人使用这种方法来证明一种工具的临床效用，以预测已经接触过精神健康服务的人的精神病性疾患发作的临床效用。另一项研究使用决策曲线分析来确定如何有效模型预测抗精神病药物反应需要为了成本效益相对于常规治疗，并报道，任何模型的准确性超过60%将有效，尽管这一发现需要复制。将决策曲线分析作为临床使用的任何模型的强制性要求可能会有帮助，并有助于为同一应用程序设计的不同模型之间的比较。

6.5 对患者和临床医生的负担

为了在临床环境中实施精准精神病学方法，必须同时考虑到患者的需求和临床工作人员和资源的可用性。理想情况下，必要的评估可以在一个标准的临床环境中进行，而不需要高度专业化的工作人员或设备。然而，在建立模型时，这并不总是一个考虑因素，部分原因是它们通常是由学者产生的，而不是临床医生。临床实施预测工具的一个主要潜在障碍是临床医生愿意在常规护理中使用它们，特别是在他们已经很忙并且处于时间限制的情况下。Oliver等人在进行一项可行性研究开发精神病性疾患风险计算器时解决了这个问题，该可行性研究评估了临床医生对计算器产生的警报作出反应的比例。

在精神病学中，另一个挑战是，生物测量传统上在常规临床评估中发挥的作用比在其他医学领域中要小得多。例如，虽然对精神病性疾患患者的管理涉及到采血，但这通常是为了评估与身体健康共病相关的措施，而不是精神病性疾患结果的生物标志物。同样地，认知能力通常不使用标准化的电池进行测试，而神经成像的使用主要局限于排除精神疾病的“器质性”原因。因此，对支持精准精神病学的候选生物标记物的测量很可能要求临床工作人员进行通常不属于常规护理的一部分的评估。如果患者的评估时间过长或要求较高，他们也可能不愿意参与评估。因此，一个需要大量额外评估的模型可能更难实现。对心理健康的进一步考虑是，一些临床医生仍然怀疑生物因素对他们正在治疗的疾病的重要性。

为了减少评估过程中的后勤需求，人们已经明确地努力简化了精神病学中候选生物标志物的评估。传统上，精神病理学和认知功能的评估是使用综合工具，包括大量的项目和由经过培训的评估人员管理的测试。使用这些工具进行的评估可能会很长，而且患有严重精神疾病的人往往会发现这些评估要求很高。此外，临床团队通常不包括有时间或受过培训的工作人员来管理他们。然而，更小的“迷你电池”现在已经开发出，可以在相对较短的时间内进行认知评估，并且可以通过数字设备交付，而不需要一个训练有素的评估人员。同样，症状也可以通过安装在患者手机上的应用程序。通过使用手指穿刺取样可以增强评估血液标志物的可行性，这比采集静脉血样本更容易被患者和临床医生接受。神经成像协议可以进行相对简短，而不会大大损害所获得的数据的质量，从而使扫描过程更可容忍。总的来说，在评估潜在相关预测措施的细节与疾病患者和临床工作人员的后勤需求之间可能存在一种权衡。

6.6 数据收集成本

进一步考虑的是精准精神病学方法的成本。例如，脑部扫描的成本从几百欧元到几千欧元不等，这取决于技术，一些血液标记物每个样本的分析可能花费数百欧元。因此，需要这种评估的模型似乎昂贵得非常昂贵。然而，成本效益分析可能表明，即使是相对较高的评估成本，也会被使用它们所导致的保健费用的总体减少所抵消。例如，据估计，出现治疗耐药性的精神病性疾患患者的总护理费用比对标准治疗有反应的患者高10倍。如果一种精准精神病学方法导致有治疗耐药性的患者更早被识别，他们可以更快地获得替代有效的治疗。由于通常需要数年才能认识到治疗耐药性，更早获得这种治疗可能导致保健费用的减少，大大超过实施预测模型所需的评估。

通过使用顺序预测模型，也可以降低精准精神病学方法的可接受性、可行性和成本（图2）。通过这种方法，可以从所有个体中获得相对容易和廉价评估的评估生物标志物（如临床和社会人口数据）。这些数据可能足以为大多数个体提供一个临床有用的预测。对于那些结果预测仍然不确定的个体，预测可能通过评估其他措施，如血液或神经成像标记物来改进。因此，评估不是适用于整个人口，而是将相对要求和昂贵的评估保留给需要他们的个人子集。

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图2. 同时和顺序的机器学习。a，在同步机器学习中，所有输入数据同时输入模型。b，在顺序机器学习中，输入数据串联输入模型。在这个例子中，首先输入临床和神经认知数据，然后输入临床医生评分，最后输入遗传和神经成像数据。在每一轮数据输入后，该模型可以预测个人的结果，并根据进一步的数据细化预测。举一个顺序机器学习方法被应用于精神病性疾患预测的例子。

6.7 结论

总之，精准精神病学似乎提供了一种改善临床护理的方法。最近对精神疾病病理生理学的理解的进展，结果生物标志物的识别，以及支持这些生物标志物评估和分析技术的改进，使精准方法成为一个现实的目标。精准精神病学的临床实施将需要准确的预测模型，并使用可在常规临床护理过程中进行评估的措施。

参考文献：Psychotic disorders as a framework for precision psychiatry.