为什么每个人都在谈论大脑状态？

神经活动在大脑中的快速和协调传播为复杂的行为和认知提供了基础。跨神经科学子领域的技术进步对这些动态有了深入的了解，但趋同点往往被语义差异所掩盖，造成了子领域特定发现的孤岛。在这篇综述中，我们描述了大脑状态作为全脑活动的基本组成部分的简约概念化如何为跨尺度和跨物种的发现提供了一个共同的框架。我们列举了通常用于研究与生理和高阶认知过程相关的大脑状态的各种技术的例子，并讨论了它们之间的整合如何能够更全面和更机械地表征对生存至关重要但在疾病中被破坏的神经动力学。

1. 大脑状态作为一个框架来推进对神经动力学的理解

大脑是一个动态的器官，不断适应不断变化的世界。记录方法和计算分析方面的最新技术进步为更好地描述大脑动态及其与大脑功能的关系创造了机会，但这些方法在时间和空间分辨率以及测量信号的性质上存在很大差异(图1)。这些技术差异推动了对大脑状态的子领域特定定义，产生了孤立的、探究大脑活动变化如何影响行为的平行路线。单独地，这些定义和相关结构使研究人员能够描述从单个神经元的膜电位波动到人类行为相关的全脑功能连接模式的进化。然而，这种工作提供的画面是不完整的。为了进一步了解动态大脑，我们必须整合这些层次的分析，以利用它们提供的互补见解。

我们不主张对大脑状态进行单一的时空定义，而是主张将大脑状态作为一种大脑活动或功能耦合模式的共享概念框架，这种模式来自生理和/或行为，并对其产生影响。这一定义超越了时空尺度，可以用来组织这一庞大而不断扩大的文献，从而揭示出常常被语义所掩盖的趋同点。它产生了所有脑状态研究必须满足的三个标准:(i)脑状态是特定认知或生理状态的产物，(ii)脑状态以广泛分布的活动或耦合模式为特征，(iii)脑状态影响生物体的未来生理和/或行为。在这个框架中隐含着这样一种可能性，即在任何时间点，多种大脑状态都可以被表达，这样大脑活动的每个快照都可以被分解成这些组成部分。此外，大脑状态是一种神经生物学现象，可能是由神经元活动引起的，神经元活动在大脑的结构支架上传播，并被神经调节张力所改变。这一定义与最近对大脑状态的各种概念一致，但不限于此:大脑状态是“自发的、持续的活动的背景”，与神经元相关的内部行为状态(如觉醒)，以及“群体尖峰活动的共同波动量”。最后，每一种记录神经活动的技术都为这些全脑模式提供了不同的——我们认为是互补的——见解。事实上，我们认为，对给定大脑状态的全面表征，以及对多重大脑状态的解开，只能通过整合这些分析水平来实现。

多尺度、多模态神经科学的前景在以前就得到了认可——例如，这种理念激发了美国国立卫生研究院(NIH)的BRAIN倡议——但对大脑状态的不同概念化和操作化往往被证明是有限的。在接下来的文章中，我们提出一个关于大脑状态的共同概念可以促进这项工作。具体地说，我们用一般术语描述了跨分析层次的大脑状态的组织原理和生物学基础。然后，我们将提出的三个标准应用到过去的研究中，这些研究基于常用的生理状态测量(在“生理变化反映在可复制的大脑状态”一节中讨论)或认知范式(“任务中的大脑”一节和图2)。我们展示了这些研究如何在空间和时间尺度上共同促进大脑状态的表征(标准2;图3)。最后，在可能的情况下，我们展示了这些大脑状态如何影响随后的行为和生理(标准3)。我们并不寻求详尽地回顾一组特定的大脑状态，而是旨在开发一个概念框架，通过这些例子来支持，揭示跨学科脑动力学研究的机会。尽管这一框架在之前工作中的应用证明了它的有效性和普遍性，但其最大的效用在于它对未来大脑状态研究的指导，正如最近几篇论文所例证的那样(在“使用大脑状态来统一神经动力学研究”一节中讨论)。我们提供了一个例子来说明，在缺乏来自单一研究的多模态数据的情况下，关注大脑状态如何仍然可以促进使用不同模式来表征大脑动力学的独立研究结果的整合(图4)。至关重要的是，这种方法是前瞻性的，而不是回顾性的:我们提供了建议，首先确定感兴趣的大脑状态，并考虑其在尺度和模式上的表现。

然后，在单个被试中，通过直接映射跨分析层次的结果来追求这些预测。这样的工作有望对功能相关的、刻板的大脑状态进行更完整的描述，最终目标是揭示健康和疾病中大脑功能的生物学基础。

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图1 系统和认知神经科学技术各自提供了部分的，但互补的，对大脑状态的见解

2. 大脑状态的组织、生物学和测量

越来越多的证据表明，在所有的分析水平上，都存在刻板的、短暂的和有意义的全脑活动模式。在人类中，结合神经成像和电生理学方法已经显示出活动和动态功能连接的收敛模式，无论信号来源(即血流或电流)或空间定位的精度如何。动物模型的成对测量进一步验证了神经活动、局部场电位和血流动力学之间的牢固关系，以及不同模式下区域间功能连接的一致性。啮齿类动物的研究将这些模式与快速和短暂的神经元共激活模式的变化联系起来。因此，大脑状态可以通过使用许多测量和分析技术来解决，每种技术都提供了有限的，但互补的，对其原因，表现和结果的见解(图1)。

虽然在人类身上很难获得，但大脑状态的神经元基础可以很容易地在动物模型中进行研究，这反映了跨物种和技术合并发现的重要性。例如，在啮齿类动物中，这些自发进化的全皮层大脑状态的生物学基础越来越得到很好的描述。首先，将自发活动模式与详细的解剖图谱联系起来的研究表明，反复出现的中尺度活动基序可以通过轴突投射模式很好地预测，但不是完全预测。这些结果与人类的发现一致，即功能连接受到结构连接的限制。其次，全脑活动模式之间的转换可以通过神经调节中心的激活触发，如腹侧被盖区和蓝斑，特定活动模式的表达可能是神经调节轴突对大脑区域的异质神经支配和这些区域对神经调节剂释放的不同反应的功能。第三，尽管整个大脑区域被这些活动模式所招募，但在局部皮层(和皮层下)回路中，邻近的神经元通常被不同的皮层活动模式所招募，这表明单个神经元执行的不同计算可能至少部分地是它们所属的全脑功能网络的功能。总之，这项工作提出了一种大脑状态模型，即受神经调节性张力影响的短暂的、解剖学上受限的活动模式，并且在总体同步分布的大脑区域时，不同地招募单个神经元。该模型有助于纠正不同模式和物种之间看似差异的发现。接下来，我们转向最近和正在进行的研究，以表征与生理和认知过程相对应的大脑状态。

3. 生理变化反映在可复制的大脑状态中

我们首先讨论与波动生理学相关的脑动力学-影响全身的内稳态过程的自下而上表现。与我们提出的标准一致，越来越多的文献表明，存在从生理状态中出现的反复出现的大脑活动模式，在大脑中具有刻板印象，并对未来的行为产生影响。

3.1 生理变化引起不同的大脑状态

虽然许多生理变化与脑动力学有关，但与大规模脑活动模式最常见的生理状态测量是觉醒，通常使用心率和呼吸频率、皮肤电导和瞳孔直径等标记物来量化。瞳孔直径的变化以秒为数量级发生，并与从细胞膜电位到回路水平的突触和放电速率同步以及全脑网络耦合测量的大脑活动的变化有关，所有这些变化都包含或反映了大脑状态动力学。瞳孔测量法也同样被用于追踪人类功能性磁共振成像(fMRI)研究中的觉醒，全脑活动的重复模式与瞳孔直径变化的时期有关，但与瞳孔的绝对大小无关，这表明，与小鼠一样，自发的全脑活动对生理状态的突变高度敏感。此外，通过刺激神经调节核或迷走神经直接操纵瞳孔指数唤醒足以诱导全脑范围内神经活动的变化。

3.2 与生理相关的大脑状态的神经表征

这种生理诱导的大脑状态变化在大脑的多个分析层面上都有一个模式化的表征。利用功能磁共振成像(fMRI)和脑电图(EEG)等人类神经科学技术，可以解决分布式活动模式中与觉醒相关的变化，并展示跨研究的收敛模式。关键的新兴趋势包括瞳孔直径与感觉运动区域的大脑活动之间的负耦合，以及瞳孔直径与额顶叶网络等高阶区域的大脑活动之间的正耦合。此外，增强的网络整合是觉醒增强的标志，正如瞳孔大小所示，这与觉醒增强和相关大脑活动跟踪注意力和任务表现增强的观点一致，尽管只是在一定程度上(下一节)。

动物文献提供了与觉醒相关的大脑状态表达的补充见解，尽管跨研究的整合受到运动和瞳孔直径作为状态测量的可变使用的限制。使用高密度细胞外电生理学或荧光报告者的全皮质光学成像对活动进行大规模记录表明，自发活动的模式是高维的(维度随记录方法的分辨率而缩放)。尽管这些活动模式并非特定于唤醒状态，但它们被优先表达，因此唤醒措施可以从活动的瞬间波动中预测(反之亦然)，也可以从安静清醒和高唤醒之间转换区域之间功能耦合的快速变化中预测。此外，研究还证明了小鼠皮层中唤醒调制的后内侧到前外侧梯度，其中后部和内侧皮层的感觉和关联区域受到唤醒的调节更大，这与先前在单个大脑区域内对啮齿动物进行的研究一致，但与在人类中描述的许多情况相反。最近的理论驱动工作已经开始解决这一明显的矛盾，通过证明唤醒锁定行波存在于人类(使用功能磁共振成像)和非人类灵长类动物(使用皮质电图)中，类似于在啮齿动物中观察到的，并为未来的多模态研究提出了一个模型。

3.3 生理诱导的大脑状态的行为后果

与生理相关的大脑状态深刻地影响着生物体的后续行为。例如，在动物和人类中，最佳任务表现都发生在中等唤醒水平。这可能是由于唤醒对任务参与和其他正在进行的认知过程的纵容作用，这会引发预测任务表现的刻板大脑状态，并可能在高唤醒时被消除。在人类中，适度的觉醒会增加大脑整合，从而促进任务执行，这一效应显然是由儿茶酚胺能系统驱动的。有趣的是，在啮齿类动物中，觉醒的增加与整体皮质失同步(如人类)、自发活动的群体水平抑制 (尽管一些细胞类型表现出更高的活动水平)和任务参与度的增加相一致;在人类中，觉醒与BOLD和整体信号振幅之间也存在类似的反比关系。此外，这些生理诱导的大脑状态可以被直接调节或复制——滴定迷走神经刺激通过激活上升胆碱能系统来改善运动学习，其影响可能是由乙酰胆碱对不同中间神经元群的皮质范围和亚型特异性作用介导的。与觉醒相关的行为改变也表现为去甲肾上腺素能和其他神经调节脑深部核的激活。不同物种的饱腹感信号在全脑自发神经活动和行为上也发生了类似的变化，这表明其他内稳态过程也可以驱动行为。最后，研究个体差异和昼夜节律模式的工作强调，空间分布的复杂活动模式反映了与生理相关的大脑状态，并具有临床翻译的潜力。

3.4 局限性和突出问题

在缺乏实验操作的情况下，很难证明大脑状态既促进行为又反映生理状态的变化。例如，生理记录依赖于可能对许多与大脑活动有明显关系的过程进行索引的测量。操纵觉醒的其他手段，如通过药理学和睡眠剥夺，可用于研究大脑的生理状态，但存在局限性，包括药理学药物的作用机制不精确以及睡眠剥夺的非生理性。同样，静息状态数据中观察到的动态，包括上面提到的大部分人类工作，可能会被不受控制和未测量的过程所混淆。虽然直接操作来解决相关问题在模式生物中越来越可行，但这在人类神经科学中并不常见(在建立因果关系一节中进一步讨论)，因此限制了跨物种翻译。这些限制突出了外部操纵所带来的机会:使用受限任务诱导不同的大脑活动模式，可以为跨物种的大脑状态提供额外的见解。

4. 任务中的大脑:由认知过程引起的大脑状态

考虑到研究与生理相关的大脑状态的挑战，个体环境的外部调节和控制变化为研究大脑状态提供了一个有吸引力的框架(图2)。我们着重于在人类和动物文献中使用任务范式来研究感兴趣的认知过程。精心设计的任务——传统的控制实验和越来越多的自然主义范式——提供了一种更具体的方法来研究大脑状态，因为它们既可以作为大脑状态操纵，也可以作为环境背景来解释大脑状态变化的行为后果。作为操作的任务为大脑状态的神经表征提供了一个窗口，而作为环境背景的任务则提供了一种验证和解释它们的方法。

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图2 利用生理状态和认知范式来表征相应的大脑状态

4.1 任务引起的大脑状态变化是实质性和可靠的

尽管已经发现大脑的整体功能结构在各种任务和静息状态下相对稳定，但任务引起的大脑功能组织的变化-在整个任务，块甚至试验水平-仍然是实质性的，一致的，并且与手头的任务相关。例如，在认知要求高的任务中，远程功能连接强度(图论术语中的“整合”)会增加，跟踪觉醒的增加，特别是在认知控制和任务相关的宏观网络内部和之间。越来越多的跨学科研究表明，这种负荷依赖性的整合变化可能是由自下而上的儿茶酚胺能活性以及自上而下的皮质-皮质反馈引起的。

4.2 任务诱发的大脑状态的神经表征

更普遍的是，认知任务限制了可访问的大脑状态的数量(图2)，例如，与休息相比，任务期间功能连接可变性降低。这种受限的功能表可以解释最近的发现，即在广泛的任务中，基于任务的功能连接比静息状态的功能连接更能揭示大脑表型关系。最近对啮齿动物的研究进一步阐明了这一点。虽然大脑皮层活动的试验间和个体间的可变性可以通过假定的与任务无关的行为来最好地解释，但任务既揭示又限制了这种可变性，并展示了行为如何与认知需求相互作用，从而限制了可访问的大脑状态。

虽然任务已被证明会引发(并需要)特定的全脑活动模式，但它们也可靠地诱导细胞和回路水平的变化，这种变化已在动物模型中得到广泛表征。我们提出大脑状态的概念将这些领域联系起来，并提出局部变化扩展到产生全脑模式的方法。例如，任务诱导的大脑状态变化通过振荡同步在回路水平上表现出来，正如在工作记忆和注意力等高级认知过程中所显示的那样(在人类和动物模型中)。代表被参与刺激的神经元是短暂的和局部同步的，并反过来引导下游神经元群，从而放大任务相关信息的表征。此外，与任务限制人类可进入的大脑状态的观察结果一致，任务诱导的大脑活动模式对自发活动的感觉门控很重要。这表明了一种潜在的机制，即任务以一种高度特定的方式限制大脑状态，从而改变区域间的有效连接。

4.3 任务诱发的大脑状态的行为后果

除了影响大脑状态外，任务还提供了解码大脑状态的钥匙。也就是说，将反复出现的大脑状态与任务事件联系起来，通过追踪它们与正在进行的认知过程和随后的行为的相关性，提供了一种解释这些活动模式的方法。这种方法已经被人类神经科学所利用，因为它可以进入复杂的认知过程，并且一致发现，通过功能连接捕获的分布式大脑活动模式稳定而清晰地代表了不同的认知任务。每个任务调用的认知过程可以反过来用来解释这些模式;例如，功能连接模式的变化反映了实时任务需求，与任务相关的大脑区域会瞬间被纳入与任务表现相关的全脑网络。这种与任务相关的活动模式的表达越多，任务表现就越好，这证实了它们的功能相关性，这一发现在不同的领域和物种中得到了重复。这些例子强调了大脑状态变化的认知特异性;总之，这项工作说明了大脑状态在描述与任务相关的大脑活动方面的效用，以及任务范式在验证解决的大脑状态的行为后果方面的效用。

4.4 局限性和突出问题

尽管任务可以帮助解决生理和认知状态(以下简称行为状态)之间细微的相互作用，但任务操作的开始和结束不太可能清楚地划分离散行为状态的开始和结束，这很难解开，尤其是因为它们在不同的时间尺度上进化(例如，任务需求叠加在背景生理和认知状态上;图3)迄今为止，每种行为状态的神经影响在很大程度上是单独研究的，但这种方法未能承认许多行为状态和相应的大脑状态的同时表达(图3)。我们认为，这为跨学科方法提供了一个机会，可以跨空间尺度和模式进行整合，以提供这些复杂动态的更完整画面，并解开多重大脑状态的纠缠。通过将看似不同的方法联系起来，一个关于大脑状态的共同概念为这项工作提供了一个组织框架，这是我们接下来要讲的。

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图3 行为状态在不同的时间尺度上进化，并在每个时间点上相互作用

5. 用脑状态统一神经动力学的研究

在前面的章节中，我们强调了利用大脑状态研究不同物种的生理和认知过程的不同方式。重点强调的特定领域技术在时间和空间尺度上有所不同，在提供机械或全脑见解的能力上有所不同，在实际应用中也有所不同。然而，一个共同的大脑状态概念可以将这些尺度和学科之间看似不同的发现联系起来。也就是说，作为全脑神经动力学的基本单位，大脑状态不断进化，并结合起来，产生了在每个时间和空间尺度上的观察结果。将这些观察方法结合起来，就可以更全面地了解大脑是如何以及为什么在刻板印象状态中运动的。反过来，这将揭示动态大脑的神经生物学基础，这些大脑状态所服务的行为状态，以及这些动态中的疾病特异性改变。在接下来的内容中，我们将强调这些跨学科工作如何使用大脑状态的概念来绘制和整合跨分析层次的结果，并展望未来。

5.1 理论考虑

当单独使用时，每种神经科学技术都提供了大脑动力学的部分观点，从高保真地观察单个神经元通过大脑状态的循环到表征与长时间尺度的高级认知过程相关的全脑活动模式。然而，结合起来，它们有望更全面地表征和解释大脑状态。这样的跨学科工作将需要一个跳出思维定式的意愿，去思考大脑状态是如何在不同的模式和物种中表现出来的。例如，人们可能会问，单个活动和群体同步的局部变化如何扩大规模，从而产生特定行为状态下相应的全脑活动模式。实验步骤也可以通过利用人类神经科学技术的优势来识别感兴趣的区域或模式，以便在动物模型中进行更集中的机制研究。最后，人们可以探索跨模式的动态大脑的类似特性，如网络小世界。在这方面的工作中有两个关键的挑战，一是识别在明显不同的行为状态中反复出现的大脑状态，二是理清共同表达的大脑状态。迄今为止，在前者方面取得的最大进展是，将任何给定时刻视为单一行为状态的代表，识别相应的大脑状态，并在不同的行为状态中寻找这些大脑状态的表达。然而，实际上，许多行为(和相应的大脑)状态在任何给定时刻都是纠缠在一起的，它们的分离对于大脑动力学的完整和精确表征是必要的。这将需要在数据采集或分析阶段进行桥接级别的分析。接下来，我们将选择一些例证这一点的作品，并用它们来阐明我们提出的方法的关键、实用建议。

5.2 脑循环状态的识别:应用实例

最近的几项研究，在一个项目中利用不同水平的空间和时间分析技术，证明了在不同的行为状态下，大脑状态会随着时间的推移而重复出现。利用基于人类功能磁共振成像(fmri)的功能连通性，最近的研究表明，一种预测个体注意力的大脑状态也可以预测个体在不同时间和生理状态下的注意力波动(例如，轻度麻醉和镇静)。其他类似的研究表明，在一个高度采样的个体中，两种不同的大脑状态在不同的时间和生理状态(例如饥饿和饱腹感)中反复出现。这些人类研究的一个优势是行为的复杂性可以与大脑状态相关，但对机制的见解是有限的。相反，最近的一项研究使用了两种模式生物——斑马鱼幼虫和小鼠——来机械地表征保守的神经调节细胞类型，这些细胞塑造了与觉醒相对应的大脑状态，这是一种相对低水平的生理状态。

利用这两种方法的优势，通过研究人类和模式生物，最近的一项研究首先使用人类功能磁共振成像来识别推理推理任务中由奖励预期引起的大脑状态，然后采用侵入性方法记录和操纵其在小鼠中的表达。通过使用一个共同的任务和分析方法，将数据跨模式和物种联系起来，作者因此能够全面表征复杂行为背后的保守大脑状态。

我们提出，大脑状态的统一概念有可能使这种跨学科的工作广泛应用。没有一个单独的研究或研究小组必须完成这个过程的每一个阶段，但应该设计单独的研究来确定常见的大脑状态。例如，生理数据的收集(例如，瞳孔测量，面部运动)和易于跨物种适应的任务的实施，以及适用于各种模式的分析框架的开发。这样的工作将允许物种间大脑状态的比较，以确定有用的趋同点。我们利用来自不相关论文的示例数据来说明这一点(图4)。使用一种常见的生理结构——觉醒——可以将人类全脑活动的变化与小鼠类似生理状态下快速的、细胞类型特异性的活动直接联系起来(图4A)。另外，一种常见的分析方法，如全脑功能连接计算，同样提供了跨分析层次的桥梁。例如，在匹配的唤醒状态下，可以比较不同物种的功能连接模式;人类研究提供了使用复杂唤醒操作的机会(例如，在睡眠不足的参与者中进行警惕性任务)，这对认知有影响，动物模型再次提供了机械解释的途径(图4B)。图4中所示的示例并不是为了做出具体的科学声明，而是旨在说明跨模式和物种的综合数据的概念，甚至在不相关的实验中，使用共同的测量和分析工具。

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图4 用脑状态统一神经动力学的研究

6. 总结

每个研究团体，从细胞到系统，认知和临床神经科学家，受到其可用技术的优点和局限性的激励，提供了一个不同的窗口来研究大脑状态。这些观点必然是不同的——不是因为它们基于对大脑状态的本质不同的定义，而是因为它们经常使用不同的技术来研究相同的结构。我们的目标是将这些努力重新构建为一个共同目标的补充工作:对大脑状态的更全面的理解——大脑活动的结构化、可复制和行为相关的模式，使个体能够成功地在不断变化的世界中移动。

参考文献：Why is everyone talking about brain state?