Neurolmage:儿童和青春期早期大脑内在活动的复杂度

摘要

大量证据表明，脑信号复杂性(BSC)可能是健康大脑功能的重要指标，或者是疾病和功能障碍的前兆。然而，尽管最近取得了进展，但我们目前对BSC如何在大规模网络中出现和发展，以及形成这些动态因素的理解仍然有限。在这里，我们利用静息态功能近红外光谱(rs-fNIRS)捕捉和表征了107名6-13岁健康被试的大规模功能网络中BSC动力学的性质和时间过程。自发性BSC的年龄依赖性增加主要发生在高阶关联区域，包括默认模式(DMN)和注意(ATN)网络。我们的研究结果还揭示了BSC的不对称发育模式，这是特定于背侧和腹侧ATN网络的，前者显示出BSC的左侧化，后者显示出右侧化。与男性相比，这些与年龄相关的侧偏性变化在女性中似乎更为明显。最后，使用机器学习模型，我们表明BSC是一个可靠的实际年龄预测指标。高阶关联网络，如DMN和背侧ATN，在预测以前未见过的个体的年龄方面表现出最强大的预测能力。综上所述，我们的研究结果为在童年和青春期进化的大规模内在网络中的BSC动态的时空模式提供了新的见解，表明基于网络的BSC测量代表了一种追踪正常大脑发育的有前途的方法，并可能有助于早期发现非典型发育轨迹。

1. 引言

人类大脑皮层的成熟是一个异时的过程，系统发育上较老的单模态感觉运动区域在婴幼儿期首先成熟，而进化上较晚的异模态关联区在从儿童期到青春期和成年期的过渡期间成熟得更晚，该关联区服务于高阶认知功能。异模态联合皮层的长期成熟为发育中的大脑提供了较长的时间，来与不断变化的环境及其不断扩大的社会环境相互作用。在网络层面上，在儿童发育过程中，大脑功能组织从短距离、局部连接主导模式转变为更全脑连接的架构，该架构促进了来自空间分布区域输入的整合，使大脑成为一个更动态的系统，能够快速无缝地适应和穿越不同的大脑功能状态。也正是在这一时期，一些高阶功能变得越来越偏向于一个半球，这可能会减少跨半球交互的需要，增加大脑并行处理多项任务的能力。然而，与大量评估大脑网络连通性的工作相比，这些网络中神经信号的内在时空特征与发育相关的变化，以及塑造网络动态的因素仍未得到充分探索。

据说，人脑在“临界点边缘”以最佳状态运行，介于时间秩序和混沌之间，具有在更长的时间尺度上向后一种能量格局移动的倾向，即随着时间的推移，倾向于更高的复杂性。从发育和衰老研究中收集的证据表明，脑信号复杂性(BSC)在生理和行为上都有意义，可以作为最佳脑功能的可靠标记或“神经特征”，或者作为疾病和功能障碍的替代。自发性BSC的增加被认为反映了一个更复杂和适应性更强的神经系统，能够连接多种功能状态，并带来更稳定的行为表现。大脑信号的时间不确定性或复杂性可以用熵来衡量。近年来，一种被称为多尺度熵(MSE)的非线性测量，作为捕获功能系统时间动力学研究的有前途的工具而受到关注。MSE的优势在于，与其他熵度量不同，它能够量化一个时间序列中跨多个时间尺度的复杂程度，这使得它特别适合于研究非线性生物系统，如人脑。

在这里，我们的目标是利用MSE在一组典型发育中的儿童和青少年(N=107)中识别和表征与发育相关的大脑信号变化。我们利用功能性近红外光谱(fNIRS)提供的高时间分辨率(例如本研究中的50 Hz采样率)，这是一种新兴的光学神经成像技术，可以捕获类似于fMRI的血液动力学变化，并测量了先前由fMRI定义的几个脑网络中的自发局部大脑活动。我们假设，相对于单峰网络，高阶关联网络将表现出更大的BSC作为年龄的函数。此外，我们还研究了BSC是否可以作为大脑成熟，或所谓的“大脑年龄”的可靠和可重复的标志。我们采用支持向量回归(SVR)机器学习模型来确定，BSC是否可以用于准确预测一组以前未见过的人群的实际年龄。最后，鉴于之前的研究证明了功能网络发展中的偏侧性效应，我们还研究了这些大规模网络在时空动态中表现出半球不对称性的程度，以及这些影响是否与性别有关。

2. 材料与方法

2.1 被试

共有107名健康儿童和青少年（年龄范围，6-13岁;平均年龄9.7 ± 2.2岁;男性60例，9.7 ± 2.1岁; 女性47例，9.6 ± 2.2岁）。根据爱丁堡惯用手问卷的评估，所有被试都是右撇子。每位被试在研究登记前都给予了书面知情同意书以及父母同意书。本研究方案经北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室机构审查委员会批准。

2.2 数据采集和MRI配准

使用46通道连续波近红外光学成像系统记录大脑皮层中氧合血红蛋白(HbO)和脱氧血红蛋白(HbR)浓度的变化(图1A)。探头阵列由12个光源(每个光源有两个波长:670 nm和830 nm)和24个探测器组成，这些探测器被放置在覆盖整个头皮大部分的可拉伸帽上，每个相邻光源探测器之间的光极间距为3.2 cm(图1B-C)。探头阵列的位置是根据国际10-20坐标系确定的。rs-fNIRS采集的采样率设定为50 Hz。所有fNIRS成像都在灯光昏暗、声音衰减的房间进行，持续约11分钟。每个被试都配有U型头枕，以避免头部运动，并指示他们放松，闭上眼睛，在fNIRS数据采集期间保持清醒。

为了验证探头的定位方法，使用北京师范大学脑成像研究中心的3T西门子Tim Trio MRI扫描仪从任意选择的被试获得高分辨率结构T1加权图像。在MRI数据采集过程中，被试平卧，同时佩戴探头阵列帽。维生素E胶囊贴在头皮上46个测量通道对应位置的探头阵列帽上，作为MR共同配准的基准标记(图1C)。采用磁化处理的快速梯度回波序列：176层，重复时间(TR)=2600ms，回波时间(TE)=3.02ms，反转时间=900ms，视野(FOV)=256×224mm2，体素大小=1 mm×1 mm×1 mm，翻转角度=8°，层位=矢状面。利用SPM12软件中的NIRS_SPM工具箱将MR图像归一化为MNI空间。根据自动解剖标记(AAL)模板确定每个fNIRS通道的蒙特利尔神经学研究所(MNI)坐标(图1B)。

2.3 数据预处理

使用我们之前描述的通道对在静息态下收集的个体血红蛋白数据进行预处理。具体地说，根据修正的LambertBeer定律计算了氧合血红蛋白(HbO)和脱氧血红蛋白(HbR)浓度相对于任意分配的零基线的变化。然后分别对HbO和HbR的原始数据进行时间独立分量分析(ICA)，去除典型噪声，包括头部运动相关伪影和生理噪声。ICA分析已被证明是一种有效的数据驱动降噪方法，它包括以下步骤：提取稳定的血红蛋白浓度信号(即30,000个时间点)；利用主成分分析法对数据进行降维;对降维数据进行ICA分析；识别噪声成分，并从测量数据中去除噪声。去除噪声后，对HbO和HbR各浓度信号进行重构。然后应用带通滤波器(0.009至0.08 Hz)获得获得自发神经活动产生的低频血流动力学信号。由于在fNIRS数据中HbO信号的信噪比高于HbR信号，本研究主要采用HbO信号的时间序列来计算BSC。

2.4 脑信号复杂度的计算

采用多尺度熵(MSE)对rs-fNIRS数据进行BSC估计。MSE值越高，表示复杂性越高（即信息的丰富性越高；不可预测性越高）。为了计算MSE，我们使用了在http://www.physionet.org/physiotools/mse/上提供的算法，该算法分两步计算MSE。首先，该算法逐步对fNIRS时间序列进行下采样(即对于时间尺度t，粗粒度时间序列是通过对长度为t的非重叠窗口内的数据点进行平均来构建的)(图1D)。其次，该算法计算每个粗粒度时间序列的样本熵(图1D)。样本熵通过估计时间序列上的幅度模式的可预测性来量化时间序列的可变性。

在这里，模式长度m设置为2，表示使用时间序列中两个连续的数据点进行模式匹配;相似度标准r设为0.2，表示如果数据点之间的绝对幅度差小于或等于时间序列标准的20%，则指定数据点具有不可区分的幅度值（即“匹配”)。为每个被试的每个通道计算从表1到表5的MSE值。为了提供与尺度无关的MSE指标，计算曲线下面积(AUC，即积分)。此外，对于每个被试，我们将10分钟的rs-fNIRS时间序列数据划分为两个5分钟的块，然后计算每个块的MSE。计算组内相关系数(ICC)以评估MSE的可靠性(图1E)。

图1.估计儿童和青少年脑信号复杂性的程序。一名佩戴46通道探头阵列帽的9岁儿童的rs-fNIRS数据收集示例。(B)显示探头阵列的蒙太奇配置。红色和蓝色实心圆圈分别代表光源和探测器。(C) fNIRS测量通道估计的皮质源的解剖位置。(D)计算大脑信号复杂性的程序。(E) MSE的重测信度。

2.5 脑信号复杂性与年龄的相关性研究

使用静息态fMRI计算了六个典型功能网络的MSE，包括默认模式(DMN)、额顶控制(FPN)、背向注意(dATN)、腹侧注意(vATN)、躯体运动(Mot)和视觉(Vis)网络。通过将fNIRS通道位置投射到皮质表面，我们能够将每个fNIRS通道分配给六个网络中的一个(图1C)。对于每个被试，首先计算每个通道的MSE，然后对每个网络中的通道进行平均。基于网络的MSE与年龄的关系在控制性别的情况下使用Spearman的秩相关进行评估，并使用Holm-Bonferroni校正进行多重比较调整。

2.6 大脑信号复杂性预测了看不见的人的年龄

为了确定BSC是否可以作为大脑成熟的生物标志物，我们训练SVR模型使用BSC预测年龄。我们首先将所有被试(N=107)分成两个年龄匹配的亚组，发现组(组1，N=53)和验证组(组2，N=54)。使用发现组的数据训练嵌套10倍交叉验证(10F-NCV)的SVR模型，然后将训练好的模型用于预测验证组未见被试的年龄。为了检验我们预测的稳健性，使用验证组(第2组)的数据训练另一个模型，然后应用于预测发现组(第1组)被试的年龄。计算每个模型的预测年龄与实际年龄之间的相关性(图3A)。在测试对象中，预测年龄和实际年龄之间的平均绝对误差(MAE)也被计算出来。在SVR模型中，每个测量通道获得一个特征权值，表示其对预测模型的贡献。我们根据权重值提取了前30%(即14/46)通道(图3B)。对于每个网络，我们对网络内各通道的绝对权重值取平均值(图3C)。

2.7 与年龄相关的大脑信号复杂性增加的侧化

我们使用Spearman的等级相关性检验了左右半球内每个功能网络的BSC与年龄的关系。然后，我们进行了一系列的Steiger‘s Z检验，以确定在这些网络中的不同半球之间，BSC和年龄之间的相关性是否存在显著差异。偏侧化指数计算为左右半球之间的BSC之差[L-R]与两个半球上的BSC之和[L+R]的比率，其中L和R分别对应于左右半球中每个网络的BSC。正值表示左侧化，负值表示右侧化。

2.8 与年龄相关的大脑信号复杂性增加的性别差异

我们研究了BSC的偏侧性变化在多大程度上具有性别特异性。我们首先计算了男孩和女孩的BSC和年龄之间的Spearman等级相关性，并分别在左右半球计算了BSC和年龄的相关性。然后进行Steiger’s Z检验，以确定这些相关性中是否存在显著的性别差异。

3. 结果

3.1 多尺度熵(MSE)可以可靠地测量大脑发育过程中信号的复杂性

为了估计BSC，我们计算了107名健康儿童和青少年(6-13岁，平均年龄为9.7±2.2岁)在10分钟静息态下通过fNIRS获得的自发皮质活动的MSE。从抽样的大多数rs-fNIRS通道(91.3%)中获得的高重测信度，ICCs从良好到优秀，表明MSE是健康儿童和青少年样本中BSC的可靠测量(图1E)。

3.2 大脑信号的复杂性在发育过程中增加

使用先前通过rs-fMRI识别的皮质包块估计了六个典型功能脑网络的脑信号复杂性，包括默认模式网络(DMN)、额顶叶控制网络(FPN)、背侧注意网络(dATN)、腹侧注意网络(vATN)、躯体运动网络(Mot)和视觉(Vis)网络。MSE值在六个网络中的每一个通道中被平均，然后与被试的实际年龄相关联。结果显示，在检查的大多数网络中，BSC与年龄之间存在中等到强烈的正相关(图2)，包括DMN，FPN ， vATN 和Mot。Vis的年龄与BSC无相关性，但有显著的趋势。vATN和DMN的BSC随年龄的增加有显著差异，前者的BSC增高率明显较低。此外，Vis网络中的信号复杂性与DMN、FPN和Mot网络中观察到的信号复杂性存在显著差异，Vis与DMN之间的差异最大。

图2. 脑信号复杂性在六个大规模的功能性皮质网络中估计，并与年龄相关。DMN、FPN、Mot、dATN和vATN与年龄表现出特别强的正相关，而Vis网络的复杂性与年龄没有显著的关系。

3.3 大脑信号的复杂性预测了看不见的个体的年龄

鉴于我们的初步分析显示，大多数大型功能网络显示出与年龄相关的BSC显著增加，我们探索了BSC在多大程度上可以使用SVR机器学习模型作为所谓的“脑年龄”的可靠预测指标。为了确保预测分析的准确性，我们将数据集分为两个年龄匹配的组，在发现组(N = 53)中训练预测模型，然后将该模型应用于验证组(N = 54)。在第一个测试中，在发现组中训练具有嵌套10F-NCV的SVR模型，然后应用于验证组中被试的年龄预测。我们发现验证组的预测年龄与实际年龄之间存在显著相关性（图3A：左图）为了检验预测的稳健性，我们在验证组中重复分析并训练预测模型，然后将该模型应用于发现组中被试的年龄预测。同样，预测年龄与实际年龄呈正相关（图3A：右图）。对模型贡献最大预测能力的fNIRS通道锚定在DMN、FPN、Mot和注意网络中(图3B)。然后，我们量化了两种预测模型中每个功能网络的平均权重，发现DMN和dATN网络显示出最高的预测能力(图3C)。上述预测分析是基于两个年龄匹配的组。为了进一步检验BSC与年龄之间关系的稳健性，我们将被试随机分配到发现组和验证组(即两组年龄不匹配)，并重复预测分析100次。这种随机重复交叉验证产生的结果与我们主要预测分析的结果一致，表明预测年龄和实际年龄之间存在显著的正相关，以及对预测贡献最大的顶部通道，其中DMN和dATN基于其特征权重显示出最大的预测能力。这些结果表明，利用fNIRS获得的自发性脑活动的BSC是脑成熟的重要指标，并能够以可复制的方式预测以前未见过的个体的年龄。

图3. 大脑信号的复杂性可以以一种高度可复制的方式预测年龄。(A)散点图显示了这两个检验集中预测年龄与实际年龄之间的相关性。(B)在两个模型中表现出最具预测能力的前30%通道(即14/46)被投射到皮质软脑膜表面，并根据它们所属的功能网络进行颜色编码。(C)柱状图描绘了预测模型中每个功能网络的平均权重。

3.4 大脑信号的复杂性在发育过程中偏侧化

功能偏侧化是人脑的一项基本组织原则，被认为是成功发育的标志。因此，我们调查了两个大脑半球之间的BSC在多大程度上表现出大规模功能网络的不对称发育模式。dATN和vATN分别在左半球和右半球侧化的BSC中表现出显著的年龄相关增加。相比之下，DMN、FPN和Mot网络均显示出明显的年龄依赖性BSC增加，两个半球的发育率相似。两个大脑半球VIS网络的BSC均未见明显的年龄相关性增高。Steiger‘s Z检验揭示了与年龄相关的半球复杂性差异，dATN显示，与右半球相比，左半球的BSC与年龄之间的相关性更强，而vATN显示右半球比左半球的相关性更强（图4A）。接下来，我们计算了大脑偏侧化指数，以检查网络复杂性的偏侧性与发育相关的变化。与图4A所示的不对称发育结果一致，dATN的偏侧指数显著向左增加，而vATN的偏侧指数显著向右增加(图4B)。值得注意的是，dATN的初始侧化状态(截距)为右侧化， vATN的初始侧化状态为轻微左侧化。对斜率的目视检查表明，dATN显示左侧BSC比右侧大脑半球发育速度更快，而vATN显示右侧BSC比左侧大脑半球增长速度更快。

图4. 童年和青春期早期的大规模皮质网络中，大脑半球网络复杂性的不对称性表现出年龄依赖性的偏侧性转移。(A)散点图说明左、右半球BSC与年龄之间的Spearman等级相关性。(B)对dATN和vATN的偏侧性指数的计算表明，网络复杂性的变化显示出偏侧性随年龄的变化。

3.5 男性和女性的大脑偏侧化发育不同

大脑偏侧化的性别差异被认为是认知和行为的个体差异的原因之一。鉴于注意网络中观察到的与年龄相关的BSC增加的偏侧效应，我们调查了这些增加是否在男性和女性之间有所不同。使用Steiger’s Z检验的组内分析显示，女孩在dATN 和vATN （图5A）的BSC中分别表现出显著的向左和向右与年龄相关的增加。相比之下，在检查的年龄范围内，男孩在这两种网络的BSC发育变化方面没有表现出显著的半球差异（图5A）。然后，我们推导出了一个基于BSC的大脑偏侧性指数。女孩在dATN 和vATN 中BSC偏侧性与年龄有显著相关性，而男孩在这两个网络中无显著相关性（图5B）。然而，使用Fisher’s Z检验的分析显示，在dATN 或vATN （图5B）的偏侧性中，年龄与性别的相互作用不显著。

图5. 童年和青少年早期男孩和女孩注意网络的大脑信号复杂性发展轨迹的半球不对称散点图。(A)对于dATN，散点图说明了由MSE索引的大脑信号复杂性与女孩(上图)和男孩(下图)在每个半球内的年龄之间的相关性。无论是dATN 还是vATN，BSC的半球不对称性都没有年龄相关的性别差异。(B)女孩在dATN和vATN中分别表现出与年龄相关的显著向左和向右偏侧性，而男孩在这两个网络中均未表现出显著的与年龄相关的偏侧性差异。

4. 讨论

人脑是一个动态系统，更大的神经复杂性被认为是大脑信息处理能力增强的反映。在这里，我们描述了童年和青春期早期大脑信号复杂性与发育相关的变化。利用rs-fNIRS，我们发现自发的BSC随年龄的增加而增加，特别是在包括DMN和ATN的高阶关联网络中。此外，我们发现网络水平的BSC可以可靠地预测以前未见过的个体的年龄，其中DMN和dATN显示出最大的“脑年龄”预测能力，这一点通过样本外交叉验证得到了进一步证实。我们的数据还揭示了网络复杂性的不对称发展模式，这是特定于注意网络的，dATN和vATN分别显示出左侧和右侧复杂性的增加。与男性相比，这些年龄依赖性的偏侧性增加在女性中更为明显。我们通过rs-fNIRS获得的基于网络的MSE测量BSC代表了一种评估典型发育中的儿童和青少年正常、健康大脑成熟的新方法，并可能引向识别潜在的生物标志物或“神经特征”，用于早期检测、诊断和治疗各种神经发育障碍。

4.1 神经信号在发育过程中变得越来越复杂

使用107名儿童和青少年的rs-fNIRS数据来捕捉和表征大规模功能网络中BSC动态的性质和时间过程。从被试的数量来看，样本量足以检测出相关性分析中的中等规模的效应。我们发现，在所研究的六个网络中，有五个网络的BSC显示出与年龄相关的显著增长(图2)，特别是在高阶关联网络中。更大的神经复杂性可能意味着大脑在发育过程中处理更多样化和内容更丰富的信息的能力增强，并提供更大的认知灵活性。这被认为为发展中的儿童提供了更大的行为适应性，这是成功地驾驭不断变化和不可预测的环境所需的。我们的发现补充并扩展了之前的工作，记录了儿童时期大脑信号复杂性的年龄依赖性增加。先前在这一发育时期使用EEG和MEG技术的横断面和纵向研究已经报告了覆盖前额叶和后顶叶皮层的额中央电极信号复杂性的年龄依赖性增加。这些大脑区域包含固定在更高阶关联网络中的核心节点，这些网络在童年时期经历了最明显和最持久的变化，一直延伸到青春期。此外，与发育相关的EEG和MEG信号复杂性的增加也与各种认知任务中更高的准确性和更稳定的行为反应有关。例如，Lippe和同事们发现，从1个月到5岁，对各种听觉和视觉刺激的反应中，信号复杂性的增加与年龄有关。在年轻人中，更大的复杂性与更高的流动智力得分、认知灵活性和语言创造力有关，复杂性随着任务难度的增加而增加，并与更好的认知表现有关。然而，迄今为止的研究大多集中在任务诱导的信号复杂性变化上，很少有研究在网络水平上探索静息态下复杂性的成熟过程和时空动态。我们的研究结果通过提供强有力的证据来补充这些研究，即自发活动在儿童时期变得越来越复杂，并且不同功能网络的发育速度不同。

自发性BSC的年龄依赖性增加可能源于童年时期大规模皮质网络的持续功能重组和完善，其特征是短距离连接的普遍减弱，这代表了局部网络的功能分离，而长距离连接的加强表明了高度分化和空间上不同的高阶关联网络之间的功能整合。从而使大脑成为一个更有活力和凝聚力的系统。例如，Fair等人使用静息态功能连接性核磁共振检查了DMN的发育，并报告说，与成人相比，儿童DMN区域之间的连接性很少，这些区域在发育过程中变得更加相互联系，最终形成一个紧密的网络。在随后的研究中，他们发现，到8岁时，儿童和年轻人具有相似的小世界网络拓扑结构，但儿童在本地模块之间表现出更多的短程连接，而年轻人则表现出更多的远程分布式架构。利用静息态功能近红外光谱(rs-fNIRS)，我们已经证明儿童和青少年表现出与年轻人相似的模块化组织的小世界网络属性。全球网络效率在儿童期到青少年期和青年期都有所提高，这一发现表明，在这一发展阶段，大规模、空间隔离的网络整合变得更加突出。

从系统的角度来看，内在皮层活动模式中更大的信号复杂性是大脑成熟的一个新兴特性，是功能分离和整合的“双重过程”的结果。因此，本研究的发现可能捕捉到大规模功能网络的成熟过程，逐渐实现局部和全球网络动态之间的平衡。

4.2 脑信号复杂性随年龄的异质性发展

本研究揭示了不同大脑网络复杂性的异质性发育变化。BSC与年龄之间的正相关性在DMN中最强，其他高阶关联网络表现出中度关联，而视觉网络在研究的年龄段内没有显示出显著的复杂性增加。BSC在大型功能网络中的异质发育率与前人的研究结果一致。新皮层的发育以一种分层的方式进行，再现了哺乳动物皮层进化的时间顺序，系统发育上较老的低阶单模感觉运动区在婴儿期首先成熟，而进化上较近的高阶异模联合区成熟较晚。异模联合皮层也表现出最大的产后皮层扩张。这些发育变化可能部分是由集中的髓鞘形成和持续的修剪驱动的，这种修剪在关联皮质中持续到成年早期。与关联皮层相比，单峰皮层的这一过程在2岁以下完成。一个意想不到的发现是，在Mot网络中观察到复杂性的年龄依赖性增加。这一发现是令人惊讶的，因为我们原本预计BSC在Vis或Mot网络中出现弱的年龄相关关系，因为感觉和运动系统发育较早，并在生命的头两年内成熟为相对稳定、连贯、完全集成的网络，具有类似成人的全球网络功能拓扑和时间动态。虽然VIS网络的BSC与年龄之间缺乏相关性与这一假设一致，但我们发现MoT网络的BSC与年龄之间存在中等显著的正相关关系。这可能表明运动感觉网络比视觉网络成熟得晚。有证据表明，在儿童期和青春期，MoT网络经历了显著的功能变化。例如，Grayson等人利用纤维束成像和静息态功能连接分析也表明，尽管Mot网络组织的结构变化在童年和成年期间相对稳定，但Mot中丰富的俱乐部组织的功能变化仍在继续发展。这些发现与我们的研究结果相结合，可能表明Mot的功能连接在儿童期和青春期继续进化。

4.3 大脑信号复杂性是儿童和青少年脑成熟度的可靠预测指标

利用多元机器学习方法，我们发现从自发fNIRS信号中提取并以MSE为索引的BSC是表征儿童和青少年大脑功能发育的敏感而可靠的指标，并且能够预测以前未见过的个体的年龄。虽然所有六个已确定的神经网络都对预测脑功能成熟度做出了相当大的贡献，但分别平均每个网络的特征权重表明，DMN具有最大的预测能力。dATN的预测能力排名第二。以前的神经影像学研究已经使用类似的机器学习算法来检查预测模型的性能，以使用功能和结构连接来估计大脑成熟度。例如，Dosenbarch等人使用支持向量机预测个体被试的脑功能成熟度，并报告显示预测能力最强的区域是DMN的楔前叶。Khundrakpam等人使用基于表面的形态测量法得出了皮质厚度的测量结果，证明了青少年大脑成熟度的主要预测因子是躯体运动网络和关联网络。Truelove-Hill及其同事最近采用了一种基于多变量的机器学习方法，在8到23岁的健康儿童、青少年和年轻人的大样本中，描绘了可以可靠地预测典型大脑成熟以及典型发育异常的结构和功能模式。他们报告说，在青少年中，他们的预测模型的最大贡献者是DMN的中间部分，他们在两个独立的健康队列中验证了这一点，并且还在精神分裂症临床队列中确定了非典型神经发育。综上所述，上述发现与我们的研究结果相一致，表明DMN等高级关联网络中的BSC是“脑年龄”的可靠预测指标，因此代表了健康大脑成熟的潜在基于大脑的生物标志物。然而，我们的研究结果是新颖的，因为我们首次证明了用rs-fNIRS捕获的功能信号的复杂性在年龄预测中是可靠的，这可能成为评估大脑发育和检测非典型成熟轨迹的一种容易获得的方法。

4.4 大脑信号复杂性的发育变化反映了功能的不对称性

在本研究中，我们发现与发育相关的BSC变化具有明显的偏侧性，即dATN和vATN分别表现为BSC的左侧化和右侧化增加(图4A)。这些发现与几项fMRI研究部分一致，这些研究调查了与发育相关的内在功能网络拓扑的偏侧化。例如，在最近的一项fMRI研究中，Agcaoglu等人采用了6至10岁的健康儿童(N = 774)作为大样本，Agcaoglu等人报告了网络与年龄相关的显著偏侧效应。他们发现注意力-额叶网络和FPN的成分在儿童中表现出最明显和最复杂的偏侧化模式，而DMN和单模网络的成分，如MOT和VIS，则主要以双边方式呈现。本研究的一个重要观察结果是在发育过程中dATN和vATN的偏侧性在时间上发生了变化。具体地说，dATN中BSC的初始状态在童年早期到中期似乎是轻微的右侧化，但在青春期转向左侧化。vATN的模式则相反，它在童年早期表现出最初的双侧或轻微的左侧化，但在青春期转向右侧化(图4B)。这些结果与Farrant等人先前报道的结果相吻合，后者表明在类似的发育时期，注意网络拓扑图出现了明显的“转移”。他们还报告说，与成人相比，儿童和青少年在dATN中表现出更强的网络内连接性，但网络间连接性减弱，反之亦然，在vATN中，儿童和青少年表现出更弱的网络内连接性和更强的网络间连接性。事实上，这两个在解剖学上分离且据称在功能上截然不同的注意系统的功能半球不对称性和发育时间进程已被证明有相当大的不同。在上述发现的基础上，我们的研究结果为BSC可能潜在地捕捉到功能性大脑偏侧化在典型发育过程中的演变提供了额外的支持。最后，我们观察到BSC在dATN和vATN中反映的发育不对称存在性别差异。我们的数据显示，女孩在发育过程中表现出明显的不对称模式，而男孩则没有。我们怀疑这些差异可能表明在注意功能的发展轨迹上存在性别差异。鉴于我们发现不对称的性别相互作用的缺失，应该采取进一步的努力来重复这些发现。

5. 局限性

有几个方法论问题可能会限制对我们研究结果的可解释性，值得一提。首先，本研究采用横断面设计；未来需要对纵向rs-fNIRS数据进行研究，以验证这些发现，并允许进行因果推论。其次，本研究仅调查了6至13岁儿童和青少年的自发性BSC。如果将目前的研究扩展到更广泛的年龄范围，包括小于6岁的儿童，以及整个生命周期的成年人，并获取他们的认知/行为数据，以全面了解年龄、信号复杂性和认知发展之间的关系，将是一件有趣的事情。第三，我们使用静息态fMRI在组水平上定义网络边界。由于fNIRS的空间分辨率有限，一些fNIRS通道很可能从多个网络中采样信号(即模糊)。通过对同一网络内多个通道的fNIRS信号进行平均，可以在一定程度上缓解这一问题。因此，未来直接使用静息态fMRI来验证目前的研究结果是非常必要和重要的，因为静息态fMRI具有更好的空间分辨率，在神经影像学研究中得到了更广泛的应用。第四，在童年和青春期的发育过程中，大脑的功能网络组织经历了巨大的变化。因此，探索BSC与大规模脑网络拓扑特性之间的联系，对于更好地理解和表征在这一神经发育的关键阶段发生的神经动力学变化具有重要意义。最后，由于目前fNIRS设备的空间限制，我们只测量了六个网络皮层表面的自发脑活动。未来的工作应该采用高密度fNIRS或使用其他成像方式，如fMRI或MEG，来复制和扩展我们的发现。

6. 结论

BSC被认为是脑成熟的一个公认的标志。我们使用fNIRS捕捉了107名儿童和青少年六个典型功能网络中BSC的瞬间变化。我们的研究结果表明，大规模的内在网络在发育过程中表现出更高的复杂性，默认模式网络在预测个体年龄方面表现出最大的预测能力。此外，我们还证明了BSC的背侧和腹侧注意网络的半球功能不对称，这种不对称在女孩中比男孩更突出。BSC可能是一种很有前途的工具，可以捕捉大脑的细微特征来跟踪正常的发育，并可能阐明神经发育障碍通常是如何表现出来的，这些障碍通常在儿童和青少年时期就有先兆。

参考文献：Intrinsic brain activity is increasingly complex and develops asymmetrically during childhood and early adolescence.