AACR 复盘 | 指路癌症药物研发新方向

KRAS "一夜成名”

KRAS 突变是最常见的致癌驱动因子之一，一直被认为是 “不可成药” 靶点，直到2021 年 FDA 加速批准安进研发的 KRASG12C 抑制剂 Lumakras (Sotorasib) 上市，一时间，KRAS 炙手可热，耗时将近 40 年成功逆袭。毫无疑问，KRAS 是本次 年会中是最受关注的靶点之一。

表1. KRAS 相关药物

Kras 抑制剂 “一夜成名” 之后，引得多家医药巨头公司下场研发，然而 KRAS 的耐药性与高副作用，是亟待解决的难题。本次大会中多家医药公司带来的相关疗法从提高KRASG12C安全性、有效性入手，推动了 KRAS 抑制剂用于不同突变体、不同类型疾病的宽度，有望深入解决初代 KRAS 疗法的局限性，解答 KRAS 如何更好成药的疑问。

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USP1——BRCA 缺陷肿瘤治疗 “突破口”

USP1 是本次 AACR 大会中的另一个高关注度抗肿瘤靶点。泛素特异性蛋白酶 1 (USP1) 是去泛素化酶家族成员，具有从各种靶蛋白中切割泛素的能力。USP1 在各种 DNA 损伤修复过程中发挥重要作用，是癌症发生的常见驱动因素之一。USP1 的缺失会降低 BRCA1 缺陷细胞的存活率并导致复制叉的退化，表明 USP1 抑制剂是BRCA 缺陷肿瘤的潜在有效疗法，并有望突破临床已有 PARP 抑制剂（PARPi）疗法的耐药性问题

[7]

表 2. USP1 相关药物

ADC "争奇斗艳"

2022 年美国 FDA 加速批准首个用于铂耐药卵巢癌的抗体-偶联药物(ADC) Elahere® (Mirvetuximab soravtansine-gynx) 上市，自此 ADC 药物掀起了抗肿瘤领域的新一轮风浪。近日，百时美施贵宝 (BMS) 押注超 10 亿美元，和德国 Tubulis 达成合作，用于开发差异性 ADC 药物。

表3. ADC 相关药物

ADC 将抗体与小分子偶联以提高抗肿瘤疗效，新一代的 ADC 已经取得了非常优异的临床数据，然而，不可避免地出现药物稳定性、有效性及耐药性等问题。此次会议表明，通过优化结构设计和拓宽作用机制是改善 ADC 药代动力学特征，保证高疗效的同时避免耐药性的未来发展侧重点。

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PROTAC "角力" AACR

蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 具有两个共价连接配体，可以实现同时募集靶蛋白和 E3 泛素连接酶，以启动泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 对靶蛋白的降解效果。在抗肿瘤治疗领域，占据着重要的一席之地。作为双功能新型分子剂型，本次大会中不少 PROTAC 令人瞩目。

表 4. PROTAC 相关药物

PROTAC 已广泛用于抗肿瘤治疗，但存在分子量过大而导致的膜渗透性低、药物动力学差、生物利用率低等不足，基于优化设计，开发多靶点 PROTAC 是解决目前困境的有效途径之一。

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AI 制药：新赛道，新惊喜

由于药物研发周期长、耗资高，近年来，不少药企另辟蹊径，专注于将人工智能(AI)与实验结合，用于开发新药。AI 算法的加持，能大幅降药物研发成本，缩短药物研发周期。例如最近火爆的自然语言处理模型 ChatGPT，就能运用在药物研发领域的文献挖掘与“种子”药物识别，大大降低前期批量筛选成本。在这条新赛道中，不少药企带来了惊喜。

上述提及的领军者英矽智能报告了 4 款药物，针对不同靶点都有十分良好的临床前抗肿瘤活性与安全性，但临床效果如何还有待进一步验证。值得一提的是，首个英矽智能 AI 药物平台发现的小分子抑制剂 ISM001-055 已于 2022 年 3 月获批临床，用于治疗特发性肺纤维化，是AI制药领域的里程碑进展

[19]

。百图生科则专注于大分子预测，所开发的 xTrimoABFold++ 模型与 AlphaFold2 相比，在抗体上的预测精度提高了 30%，将大大推动虚拟筛选甚至是整个药物研发领域的进程

[20]

。

尽管目前 AI 制药仍然存在很多不足，例如模型可解释性、可靠性、药效在实验验证中是否与预测具有一致性等，与传统药物发现途径相比，这一领域仍然处于初期发展阶段，但也意味着随着 AI 技术的不断发展，这一领域的可挖掘空间巨大，或许能在将来掀起一场医药发现的革命热潮。

总结

本次大会集合了众多领域的优秀产品，可谓一场饕餮盛宴。由这次大会的亮点报告可知，针对不同的 KRAS 突变体与不同适应症 KRAS 抑制是新一代实体瘤疗法的热点方向，未来发展关注点为保证疗效的同时，降低副作用与耐药性。

而对于 PPARi 的耐药性 BRCA 缺陷肿瘤患者，开发 USP1 抑制剂是新的突破口。ADC 药物的设计优化与作用机制多元化是解决 ADC 药物低稳定性、高耐药性问题的关键。开发多靶点 PROTAC 药物是改善 PROTAC 疗效低的侧重点；AI 对于药物研发的加持，可大幅降低药物发现成本，是未来的大势所趋。

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参考文献

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[1] Drost J, et al. Organoids in cancer research. Nat Rev Cancer. 2018 Jul;18(7):407-418.

[2] Malia Alexandra Foo, et al. Clinical translation of patient-derived tumor organoids- bottlenecks and strategies Preclinical tumor models are an important platform for mechanistic research and testing of new drugs.Biomark Res. 2022 Mar 10;10(1):10.

[3] Nuciforo S, et al. Organoid Models of Human Liver Cancers Derived from Tumor Needle Biopsies. Cell Rep. 2018;24(5):1363-1376. 

[4] Tiriac H, et al. Successful creation of pancreatic cancer organoids by means of EUS-guided fine-needle biopsy sampling for personalized cancer treatment. Gastrointest Endosc. 2018;87(6):1474-1480.

[5] Matano M, et al. Modeling colorectal cancer using CRISPR-Cas9-mediated engineering of human intestinal organoids. Nat Med. 2015;21(3):256-262. 

[6] Yang H, et al. Tumor organoids for cancer research and personalized medicine [published online ahead of print, 2021 Sep 14]. Cancer Biol Med. 2021;19(3):319-332. 

[7] Herpers B, et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nat Cancer. 2022;3(4):418-436. 

[8] Marc van de Wetering M, et al. Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients. Cell. 2015;161(4):933-945. 

[9] Neal JT, et al. Organoid Modeling of the Tumor Immune Microenvironment. Cell. 2018;175(7):1972-1988.e16. 

[10] Cattaneo CM, et al. Tumor organoid-T-cell coculture systems. Nat Protoc. 2020;15(1):15-39. 

[11] Clarke SR, et al. Characterization of the ovalbumin-specific TCR transgenic line OT-I: MHC elements for positive and negative selection. Immunol Cell Biol. 2000;78(2):110-117. 

[12] Zhou Z, etc. An organoid-based screen for epigenetic inhibitors that stimulate antigen presentation and potentiate T-cell-mediated cytotoxicity. Nat Biomed Eng. 2021 Nov;5(11):1320-1335.

[13] Hidalgo M, et al. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research. Cancer Discov. 2014;4(9):998-1013. 

[14] Tuveson D, et al. Cancer modeling meets human organoid technology. Science. 2019;364(6444):952-955. 

[15] Lau HCH, et al. Organoid models of gastrointestinal cancers in basic and translational research. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(4):203-222. 

[16] Gao D, Vela I, et al. Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer. Cell. 2014;159(1):176-187. 

[17] Kim M, et al. Patient-derived lung cancer organoids as in vitro cancer models for therapeutic screening. Nat Commun. 2019;10(1):3991. Published 2019 Sep 5. 

[18] Yao Y, et al. Patient-Derived Organoids Predict Chemoradiation Responses of Locally Advanced Rectal Cancer. Cell Stem Cell. 2020;26(1):17-26.e6. 

[19] Vlachogiannis G, et al. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. 2018;359(6378):920-926. 

[20] Ooft SN, et al. Patient-derived organoids can predict response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Sci Transl Med. 2019;11(513):eaay2574. 

[21] Hu Y, et al. Lung cancer organoids analyzed on microwell arrays predict drug responses of patients within a week. Nat Commun. 2021;12(1):2581. Published 2021 May 10.