Science | 吡咯烷骨架的氮原子插入编辑：药物化学合成工具箱的突破性拓展

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发布于 2026-01-08 12:59:43

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Skeletal Editing of Pyrrolidines by Nitrogen-Atom Insertion

期刊: Science 链接: https://doi.org/10.1126/science.adl4755 简介: 该论文提出了一种在温和条件下通过氮原子插入对吡咯烷进行骨架编辑的方法，其创新点在于突破了饱和含氮杂环氮原子插入的技术瓶颈，实现了吡咯烷向四氢哒嗪的直接转化。该方法使用商业化的 O-二苯基膦酰羟胺（DPPH）作为氮源，针对不同底物优化了反应条件。实验显示，该反应适用于单环、稠环、螺环、桥环等多种吡咯烷结构，且具有良好的官能团兼容性，生成的四氢哒嗪可进一步转化为饱和哌嗪或芳香哒嗪；对复杂天然产物和类药分子的后期编辑也能高效进行，还可利用 ¹⁵N 标记的 DPPH 合成标记化合物。该研究为含氮杂环的合成提供了新工具，拓展了类药化学空间，对药物化学具有重要价值。

南京大学化学化工学院陆红健团队近期在《Science》发表的题为“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”的研究，为饱和含氮杂环的精准修饰提供了全新范式。这项工作不仅解决了长期困扰领域的技术瓶颈，更为药物分子的骨架多样化与后期优化开辟了高效路径。

研究背景：含氮杂环的合成挑战与骨架编辑的价值

含氮杂环化合物在药物化学中的核心地位毋庸置疑。统计数据显示，2013至2023年间美国FDA批准的小分子药物中，82%包含至少一个含氮杂环，其中超过半数含有多个氮原子的环状结构。六元环的吡啶、哌啶，五元环的吡咯烷，以及二氮杂环的哌嗪、嘧啶是药物分子中最常见的骨架单元。

单原子骨架编辑技术作为一种无需从头合成即可重构分子骨架的策略，近年来已成为有机化学领域的研究热点。它通过在现有分子结构上进行原子级别的精准修饰，显著简化 retrosynthetic分析流程，降低合成负担，并能从已知化合物库中发掘全新的化学空间，这一特性在药物研发的后期功能化阶段尤为珍贵。

氮原子插入作为单原子骨架编辑的关键手段，此前在芳香族含氮杂环体系中已取得重要进展。例如，Morandi、Ackermann和Sharma团队分别利用氮烯中间体实现了吲哚向喹啉的转化，Ghiazza和Zheng团队则开发了光催化策略，通过氨基吡啶盐将吡啶编辑为二氮杂䓬。然而，饱和含氮杂环的氮原子插入反应却长期面临挑战：这类化合物缺乏共轭π键体系，无法采用已有的π键激活路径，而C-N或C-C σ键的选择性断裂与重组需要对反应活性和选择性进行极致控制。

该图展示了含氮杂环中的氮原子插入策略，包含四个部分：（A）2013-2023 年美国 FDA 批准的新型小分子药物相关数据；（B）引用文献 29-33 中芳香族含氮杂环的氮原子插入反应；（C）本研究中饱和吡咯烷的氮原子插入反应；（D）含四氢哒嗪及其氧化还原衍生物的天然产物或药物分子

核心发现：饱和吡咯烷的氮原子α-插入反应

陆红健团队报道了一种利用商业化的O-二苯基膦酰羟胺（DPPH）作为氮源，在温和条件下将吡咯烷类氮杂环直接转化为二氮杂环四氢哒嗪的方法。这一转化操作简便，具有广泛的官能团兼容性，生成的四氢哒嗪同时具备亲核胺基（NH）和反应性C=N键，可通过选择性还原生成饱和哌嗪，或通过氧化生成芳香哒嗪，从而获得多种氧化态的二氮杂环己烷骨架。

反应条件优化

研究团队针对不同结构的底物开发了两种优化条件：

• 条件I：以cis-六氢异吲哚盐酸盐（1a）为模型底物，在K₂CO₃存在下，于THF/H₂O混合溶剂中65℃反应12小时，目标产物1b的核磁共振产率达68%。
• 条件II：针对脯氨酸衍生物（2a），使用1.0当量NaOAc作为碱，在DCM/MeOH混合溶剂中45℃反应12小时，产物2b的核磁共振产率为50%。

实验表明，碱的选择对反应至关重要：省略碱仅能获得痕量产物，使用吡啶则完全抑制反应，而更强的碱如NaOMe会降低产率。此外，反应条件具有底物特异性，将条件I应用于2a或条件II应用于1a均导致产率显著下降或可忽略不计。

反应机理阐释

通过一系列机理实验，包括高分辨质谱对中间体的捕获、¹⁵N标记实验以及对照反应，研究团队提出了合理的反应机理：

1. 异二氮烯中间体（A）的形成：吡咯烷与两分子DPPH反应生成三氮烯物种，随后自发重排形成异二氮烯中间体（A）。
2. 1,3-氢迁移：异二氮烯中间体（A）发生1,3-氢迁移生成1,3-偶极中间体（C）。
3. 环化生成产物：中间体（C）开环生成肼-醛物种（E）或肼-氧鎓物种（F），随后迅速环化形成氮原子插入产物（b）。

¹⁵N标记实验证实，DPPH来源的氮原子专一性地进入产物的C=N键中，这一结果排除了其他可能的反应路径，为上述机理提供了有力支持。

该图涉及反应条件优化和机理研究，包括：（A）反应条件的优化；（B）关键中间体的实验证据；（C）提出的反应机理；（D）¹⁵N 标记实验及二氮杂环丙烷的反应。其中，粗品 NMR 产率以 CH₂Br₂为内标，标注了 THF、DCM、r.t.、HRMS 等缩写的含义

底物范围与应用拓展

单环吡咯烷的反应性能

研究团队首先考察了简单吡咯烷（4a）在稍作修改的条件I（标准条件A）下的反应情况。由于产物极性高且水溶性强，通过苯甲酰保护两步反应，以51%的总产率获得了保护态的四氢哒嗪（4c）。

对于α-取代吡咯烷，如带有二苯甲基或苯基的衍生物，反应能以良好产率生成相应的插入产物（5c和6c）。β-取代吡咯烷由于取代基与反应位点的空间距离，通常生成 regioisomers混合物，但当引入吸电子基团如酰胺（9c）、Boc保护氨基（10b）或羟基（11b）时，区域选择性显著提高（高达7:1），倾向于在电子更缺的C-N键处插入。

脯氨酸衍生物作为一类重要的吡咯烷骨架，也能高效参与反应，生成哌嗪酸类似物（2b、14b至16b和17c）。此外，该方法对含脯氨酸残基的二肽也具有良好的兼容性，能够生成具有合成价值的氮插入产物（21b至25b）。

多环吡咯烷体系的适用性

除单环体系外，该方法对多环吡咯烷骨架，包括稠环、螺环和桥环结构，均表现出优异的反应性能：

• 稠环体系：3-氮杂双环[3.3.0]辛烷（抗糖尿病药物格列齐特的核心结构）及其衍生物能顺利发生氮原子插入反应，生成3,4-二氮杂双环[4.3.0]壬烯衍生物（3b、26b和27b）。区域选择性受电子效应和空间效应共同调控：烷基取代有利于在位阻较小的位点插入，而吸电子酯基则导向电子更缺的C-N键。
• 螺环体系：螺环吡咯烷（36a和37a）能顺利转化为含氮螺环产物（36b和37b）。
• 桥环体系：尽管桥环吡咯烷由于固有环张力和构象受限的C-N键断裂难度较大，但多种商业化的桥环体系（38a至42a）在该反应条件下仍能高效发生氮原子插入，即使存在额外杂原子（39a、41a和42a）时反应依然高效。

值得注意的是，该方法在克级规模反应中表现出色，如3a的反应产率达63%，与毫克级反应的65%产率相当，显示出良好的实用价值。

该图呈现了吡咯烷骨架的编辑及四氢哒嗪的转化，包括：（A）吡咯烷骨架的编辑；（B）哌嗪的合成；（C）哒嗪的合成。标注了标准条件 A 和 B 的具体参数，以及两步产率、克级反应、区域选择性比例等信息。

下游衍生化反应

生成的四氢哒嗪可通过 redox反应进一步转化为其他重要的含氮杂环：

• 还原反应：使用NaBH₃CN介导的还原或Pd催化的氢化反应，可将四氢哒嗪高效转化为完全饱和的哌嗪（1h、6g）和哌嗪酸衍生物（2d）。
• 氧化芳构化：使用温和氧化剂如DDQ或MnO₂，可将四氢哒嗪转化为哒嗪衍生物（6h和16d）。

这些转化为获取多样化的二氮杂环骨架提供了模块化且操作简便的途径，尤其对于在药物发现中日益重要的哒嗪类化合物，该方法有效解决了其合成难题。

该图展示了生物活性化合物的编辑与标记，包含：（A）含吡咯烷骨架的类药分子的编辑与标记；（B）含四氢异喹啉骨架的四氢罂粟碱的编辑；（C）其他复杂分子的编辑。标注含义与图 3 类似，涉及标准条件、区域选择性比例、剩余起始原料等。

复杂分子的后期骨架编辑

为展示该方法的合成价值，研究团队将其应用于复杂天然产物和类药分子的直接骨架编辑：

• （±）-降烟碱（43a），尼古丁的主要代谢物，顺利发生氮原子插入生成相应的四氢二嗪衍生物（43b）。
• 烟碱型乙酰胆碱受体激动剂simpinicline（44a），尽管含有嘧啶和烯烃结构，仍能高效转化为产物（44b）。
• 内源性三肽MIF-1（黑素抑素，45a），一种多巴胺受体的变构调节剂，成功实现氮原子插入（45b），进一步经MnO₂氧化生成含哒嗪的二肽（45d）。
• 司来吉兰关键片段（46a）也能顺利反应生成相应产物（46b）。

此外，利用¹⁵N标记的DPPH作为氮原子插入试剂，研究团队成功合成了¹⁵N标记的MIF-1类似物（¹⁵N-45b）和司来吉兰关键片段（¹⁵N-46c），展示了该方法在合成¹⁵N标记生物活性化合物方面的广泛应用前景。

该图体现了生物活性化合物的间接编辑，包括：（A）奥他酰胺的氮原子插入；（B）米格列奈的氮原子插入；（C）格列齐特的氮原子迁移。标注了标准条件 A 的参数及绝对构型的评估方法。

药物类似物的合成

针对该方法目前仅限用于未取代吡咯烷骨架的局限性，研究团队通过将未取代吡咯烷核心转化为四氢吡嗪基合成子，再与侧链合成子偶联，成功获得了氮原子插入的药物类似物：

• 以7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷（28a）为起始原料，经氮原子插入和苯甲酰化，得到奥他酰胺的氮原子扩展类似物（28c）。
• 对抗糖尿病药物米格列奈的结构修饰中，尽管氮原子插入破坏了起始材料的分子对称性，且侧链中的手性中心带来了非对映选择性和区域选择性挑战，但通过柱层析仍以可接受的产率分离得到了主要非对映体——富对映体的米格列奈类似物（1j）。
• 格列齐特的合成中，通过向商业化双环吡咯烷（3a）中直接插入氮原子，随后与对甲苯磺酰异氰酸酯（TsNCO）反应，得到含四氢吡嗪核心的格列齐特类似物（3c），引入还原步骤可进一步获得六氢吡嗪衍生物（3d），代表了格列齐特的氮原子迁移异构体。

这些结果表明，该氮原子插入平台能够获得结构多样的药物类似物，而无需改变整体合成路线，为药物发现和构效关系研究提供了强大工具。