## ■ 1. 背景介绍

Exenatide (T8355)，CAS: 141732-76-5，是一种作用于胰高糖素样蛋白-1 受体（GLP-1R）的肽类激动剂；GLP-1R 属于胰高糖素受体家族的B类G蛋白偶联受体范畴。Exenatide 与GLP-1R结合后稳定其活化构象，使受体优先偶联Gs，促进腺苷酸环化酶产生活性上升，细胞内cAMP累积并激活蛋白激酶A（PKA）与EPAC。在线粒或胰岛模型中，cAMP信号通过调控电压门控Ca2+内流、胞内Ca2+动员以及胞吐蛋白复合体的磷酸化状态，增强葡萄糖依赖性的胰岛素颗粒外排，同时经由CREB等因子驱动cAMP应答型转录，实现分泌与基因表达的时间一致性[1,2]。

Exenatide 触发的GLP-1R信号级联包含多个关键节点：不同亚型腺苷酸环化酶的合成端、受磷酸二酯酶限制的cAMP微区、以及下游PKA底物与EPAC–Rap1模块对离子通道和融合孔动力学的调控。除经典Gs通路外，受体活化可招募GRK与β-arrestin，介导内吞、内体平台信号与ERK1/2活化；在特定环境下亦可与PI3K/Akt轴发生耦联[1,2]。在胰岛微环境中，该网络不仅放大胰岛素分泌，还可通过旁分泌联络影响胰高糖素输出，使Exenatide 成为解析胰岛内信号组织结构的精细工具。

在研究应用上，Exenatide 提供持久而可控的GLP-1R激活，便于解剖cAMP微区的时间维度、偏向性激动特征以及受体内吞与再循环的轨迹。其常用于原代胰岛、β细胞系与GLP-1R异源表达系统，以FRET类cAMP生物传感器、Ca2+成像、分泌动力学以及磷酸化组/转录组学手段量化cAMP–PKA/EPAC轴的功能输出[1,2]。鉴于GLP-1R隶属胰高糖素受体超家族，Exenatide 亦适用于跨受体比较，描绘保守与分化的信号逻辑。研究者常借助其稳定激动特性来标定通路敏感性、解析β-arrestin依赖与非依赖的去敏化/再敏化过程，并区分质膜与内体信号贡献。总体而言，Exenatide 以对GLP-1R的高效选择性激活，围绕cAMP核心枢纽整合离子稳态、胞吐与基因调控，为增敏素生物学与受体信号动力学研究提供了可靠基准[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Differential Modulation of GLP-1R by Dietary Ginsenosides Points to a Putative Extracellular Allosteric Site.

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▲ 人参皂苷对人GLP-1R调控的体外表征及功能验证

Exenatide (T8355) 在GLP-1R报告系统中作为参考肽类激动剂使用，单独作用即可引发荧光素酶信号的强烈且随剂量增加的上升，表明激活了Gs偶联的cAMP通路。研究进一步评估了在与膳食人参皂苷共同给药条件下，Exenatide驱动的信号变化。以0.1 nM的Exenatide固定亚最大浓度，与逐步升高的Rg1、Rg2或Rg3共同给药时，荧光素酶发光随浓度呈递增的抑制趋势。与此一致，功能性荧光素酶实验显示，当与Exenatide共同给药时，Rg3及其类似物以剂量依赖方式降低GLP-1R活性。这些结果表明，Exenatide在该体系中具有激动效应，并且其受体介导的信号在共同给药条件下可被特定人参皂苷所减弱。[3]

### ■ 2.2 Irisin may be involved in exendin-4 mitochondrial action in human adipocytes.

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▲ 高分辨率呼吸测定仪（Oxygraph-2k，OROBOROS Instruments）检测Chub-S7对照细胞及分别以irisin（250 ng/ml，24 h）、exendin-4（Ex-4，100 nM，24 h）或Ex-4（100 nM，24 h）+ exendin-9（Ex-4 + Ex-9，100 nM，24 h）处理的细胞耗氧量。

Exenatide (T8355) 在人脂肪细胞中被用于评估其对mRNA、蛋白及线粒体水平的影响。研究显示，Exenatide 促进脂肪细胞分泌 irisin 和 visfatin。它上调了 FNDC5、NAMPT 与 UCP2 的基因表达；研究总结指出，Exenatide 影响与线粒体生物合成、能量消耗及线粒体去偶联相关的基因表达，并轻度促进线粒体活性。在线粒体生物能学方面，Exenatide 增加了最大线粒体呼吸和储备能力，对氧耗率的作用与 irisin 相似。同时，Exenatide 独立提高了非ATP耦联的氧耗率。上述结果共同表明，Exenatide 促进能量调控肽的分泌并上调代谢重塑相关基因表达，伴随线粒体呼吸能力的增强。[4]

### ■ 2.3 A two-tier protection strategy for oral delivery of GLP-1 peptides: lipid-based formulation combined with enteric capsules.

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▲ 以DOC和SLS为反离子形成的HIP的沉淀效率；数据以均值±标准差表示（n=3）。统计学显著性标注如下：p < 0.05，p < 0.01，p < 0.001，p < 0.0001。

Exenatide (T8355) 以与十二烷基磺基丁二酸二钠形成的疏水离子对形式制备，表现为脂亲性升高并在脂质赋形剂中溶解度显著提高，尤其在 Labrafac MC60 中。含有该离子对的脂质基制剂在体外对抗胰糜蛋白酶降解方面显示保护作用，其中约有80%的肽在60分钟后保持完整，同时报告了对胰糜蛋白酶介导降解的显著保护。定制的肠溶胶囊在 pH 6.8 条件下数分钟内释放脂质制剂，使 Exenatide-HIP 与癸酸钠及 Labrafac MC60 在小肠液体环境中实现共定位。加入癸酸钠进一步提升了 Exenatide 的溶解化。短期稳定性研究显示，在室温下，溶解态的 Exenatide-HIP 相较于悬浮的乙酸盐形式产生更高的杂质形成，并且当 Exenatide 以离子对形式存在时在室温下降解加速；在癸酸钠存在、溶解度增加的情况下亦观察到降解增强。最终制剂的设计对应 Exenatide 含量为 6 mg/g。[5]

## ■ 3. 结语

Exenatide作为GLP-1受体的高效肽类激动剂，通过稳定受体活化构象，促进Gs蛋白偶联，提升细胞内cAMP水平，激活PKA与EPAC，协同调控钙离子动态及葡萄糖依赖性胰岛素分泌。文献报道表明，Exenatide能降低2型糖尿病患者循环中irisin水平，改善脂质代谢；其GLP-1R激活信号可被膳食人参皂苷调节；促进脂肪细胞线粒体功能及能量调节肽的分泌；并通过脂质基肠溶胶囊实现口服递送保护及溶解度提升。未来研究可进一步探讨其在代谢疾病治疗中的应用潜力，受体偏向性激动及内吞机制，以及口服制剂的优化以提升临床效果。

## ■ 4. Q&A

Q1: Exenatide激活GLP-1受体的主要机制是什么？

A1: Exenatide稳定GLP-1受体的活化构象，使其优先偶联Gs蛋白，激活腺苷酸环化酶，提升细胞内cAMP，进而激活PKA和EPAC信号通路。

Q2: Exenatide如何影响2型糖尿病患者的循环irisin水平及脂质代谢？

A2: 经过16周的Exenatide治疗，循环irisin显著下降，且irisin变化与HDL-C呈正相关，与甘油三酯及TG/HDL-C比值呈负相关，伴随体重、BMI及血糖指标的改善，显示脂质代谢获益。

Q3: 为改进口服Exenatide的递送，研究中采用了何种创新制剂策略？

A3: 采用了与十二烷基磺基丁二酸二钠形成的疏水离子对形式，结合脂质基制剂和肠溶胶囊，实现了脂亲性和溶解度的显著提升及酶解保护，保证在小肠环境中的有效释放。

## ■ 5. 参考文献

[1] Campbell JE, Drucker DJ, et al. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013;17(6):819-837.

[2] Drucker DJ, Nauck MA, et al. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756.

[3] Caspi A, Khazanov N, Helman A, Lankry H, Levavi-Sivan B, Senderowitz H, et al.. Differential Modulation of GLP-1R by Dietary Ginsenosides Points to a Putative Extracellular Allosteric Site.. International journal of molecular sciences. 2026;27(12):.

[4] Dziewo&#x144;ska A, Polus A, Gruca A, Solnica B, G&#xf3;ralska J. Irisin may be involved in exendin-4 mitochondrial action in human adipocytes.. Archives of medical science : AMS. 2026;22(2):958-967.

[5] Dumont C, Gonzalez V, Klatt P, Picco S, Nombret D, Agisson M, et al.. A two-tier protection strategy for oral delivery of GLP-1 peptides: lipid-based formulation combined with enteric capsules.. Frontiers in drug delivery. 2026;6():1770094.

■1.背景介绍Exenatide(T8355)，CAS:141732-76-5，是一种作用于胰高糖素样蛋白-1受体（GL

■ 【TargetMol 明星分子】- Exenatide: 精准激活GLP-1R，揭示细胞内信号新机制

■1.背景介绍Exenatide(T8355)，CAS:141732-76-5，是一种作用于胰高糖素样蛋白-1受体（GLP-1R）的肽类激动剂；GLP-1R属于胰高糖素受体家族的B类G蛋白偶联受体范畴。Exenatide与GLP-1R结合后稳定其活化构象，使受体优先偶联Gs，促进腺苷酸环化酶产生活性上升，细胞内cAMP累积并激活蛋白激酶A（PKA）与EPAC。在线粒或胰岛模型中

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Exenatide(T8355)作为高效GLP-1受体肽类激动剂，通过激活cAMP-PKA/EPAC通路增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并参与线粒体功能调节及脂质代谢改善。研究显示其信号可被人参皂苷调节，促进脂肪细胞能量调控肽分泌，同时脂质基肠溶制剂为口服递送提供保护策略。适用于代谢疾病研究及受体信号动力学分析。

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