## ■ 1. 背景介绍

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▲NMDA (T6608，CAS: 6384-92-5 ）的化学结构式

NMDA (T6608)，CAS: 6384-92-5 是界定离子型谷氨酸受体（iGluR）中 NMDA 受体亚型的经典氨基酸激动剂。其作用机制体现为对 NMDA 受体的双重门控：NMDA 占据受体的谷氨酸识别位点，同时需与共激动剂（通常为甘氨酸或 D-丝氨酸）在 GluN1 位点结合；此外还需膜去极化以解除细胞外 Mg2+ 对离子孔的电压依赖性阻塞。满足这些条件后，受体通道开放，介导 Ca2+ 与 Na+ 内流和 K+ 外流，其中高 Ca2+ 通透性是将受体激活耦联至细胞内信号网络的关键特征[1,2]。在 iGluR/NMDAR 通路注释中，NMDA 被归类于“内源性代谢物”，并作为功能性工具激动剂来解析 NMDA 受体信号。

NMDA 诱发的 Ca2+ 流入可激活 Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶 II、calcineurin 以及 Ras–ERK/MAPK 通路，并通过 CREB 等因子调控转录；在突触水平，AMPA 受体介导的去极化解除 Mg2+ 阻塞，而 NMDA 的占位决定通道开放概率，从而实现“时间与配体”的巧合检测，主导长时程增强/抑制等可塑性规则，并通过 PSD-95 等支架将受体与效应分子耦联在纳米结构域内[1,2]。

研究中，常以灌流或局部喷注方式施加 NMDA，并配合阻断非 NMDA 型 iGluR，以测定受体的门控、去敏、关断动力学及 Mg2+ 敏感性。由于响应受膜电位、外源 Mg2+ 与共激动剂占据度共同调制，NMDA 为校准巧合检测与 Ca2+ 进入提供了可控参量。下游方面，NMDA 被用于监测 CaMKII、ERK/MAPK 与 CREB 依赖转录的激活，解析亚基特异性贡献（如 GluN2A 与 GluN2B 的动力学差异），并探究支架限定的信号微环境。在通路与药理学层面，NMDA 作为基准激动剂用于比较竞争性拮抗剂、别构调节剂与孔道阻断剂的作用谱系，支撑 iGluR 通路的结构—功能研究[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 A retrospective and in silico study on the augmentation of risperidone in the treatment of adolescent treatment-resistant depression: efficacy evaluation, adverse reaction analysis, and molecular mechanistic insights.

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▲ 利培酮与四种神经精神靶点的分子对接结合亲和力比较：多巴胺D2受体（DRD2）、血清素5-HT2A受体（5-HT2AR）、血清素转运体（SERT）及NMDA受体（GluN1亚基）。更低的对接分值（更负值）表示更强的结合亲和力，其中DRD2显示最高亲和力。

NMDA (T6608) 在与利培酮的计算研究中表现出可检测的结合特征。分子对接显示其对接评分为−7.9 kcal/mol，并指出与Arg523、Thr518、Ser688形成的氢键为主要稳定作用。研究者据此提出，所观察到的氢键网络提示NMDA可能参与谷氨酸能神经传递的调节。分子动力学进一步量化了复合物的动态学性质：NMDA–利培酮复合物的RMSD为0.36 ± 0.06 nm，结合位点的RMSF为0.23 ± 0.03 nm；结构致密性评估显示复合物的平均回转半径为2.41 nm。氢键分析结果表明，NMDA在模拟过程中平均形成1个氢键，氢键占有率为34%。基于MM/PBSA的方法，NMDA与利培酮复合物的总结合自由能（ΔGtotal）为−84.2 kJ/mol，指示总体上具有有利的结合能学特征。上述结果共同描绘了NMDA通过与关键位点形成氢键实现对利培酮的结合，并提供了复合物动态性与致密性的定量指标，同时给出其结合自由能学评估，并据此提出该相互作用与谷氨酸能信号调节的一致性线索。[3]

### ■ 2.2 Characterization of a monkey model with experimental retinal damage induced by N-methyl-D-aspartate

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▲ NMDA注射后猕猴视网膜断面图像及厚度分析。(A) 盘周视网膜断层扫描示意图及对应断层图像，浅蓝色圆圈标示盘周RNFL厚度测量区域，按颞侧（TEMP）、上方（SUP）、鼻侧（NAS）、下方（INF）顺序展开为长条图，浅灰、深灰及紫色线分别代表视盘边界、视杯边界及RNFL内缘；(B) 对应RNFL厚度分布曲线；(C) 高清线阵扫描图像厚度对齐示意图；(D) 黄斑中心凹厚度对齐图，C中鼻侧黄斑区（1×1 mm）放大后以虚线红框（生理盐水注射眼）和实线红框（NMDA注射眼）标示。标尺：1 mm。GCL：神经节细胞层；IPL：内丛状层；INL：内核层；OPL：外丛状层；ONL：外核层；RPE：视网膜色素上皮层。

NMDA (T6608) 在恒河猴玻璃体腔内注射后，引发了对视网膜神经节细胞在结构与功能上的特异性损伤。影像学观察显示，NMDA 注射眼的视盘与黄斑区域首先出现短暂增厚，随后转为变薄。具体而言，NMDA 处理的视网膜在第4天出现视网膜神经纤维层增厚，而在第30与第60天表现为变薄；双眼间第30与第60天视网膜神经纤维层厚度差异显著，提示该变薄由 NMDA 诱导。黄斑区域的节细胞层加内丛状层在第4天先增厚，随后于第30与第60天显著下降；高分辨率扫描亦显示，NMDA 注射眼的内层视网膜（包括节细胞层与内丛状层）先增后减。电生理结果与形态学变化相一致：光照负波与图样视网膜电图振幅显著降低并持续至观察期末，且这些由电生理检测到的视网膜神经节细胞功能障碍先于可测得的节细胞层变薄出现。[4]

## ■ 3. 结语

NMDA 作为选择性氨基酸激动剂，通过结合 NMDA 受体的谷氨酸识别位点，依赖共激动剂结合及 Mg2+ 阻塞的解除，开启受体通道，介导 Ca2+ 内流并激活细胞内信号通路。文献表明，NMDA 在模拟神经元损伤中具有重要应用，尤其是通过玻璃体腔注射诱导灵长类动物视网膜神经节细胞的结构与功能损伤，表现为早期视网膜肿胀继而变薄及持久的电生理功能障碍。计算研究显示 NMDA 可稳定结合利培酮，提示其对谷氨酸能神经传递的调控作用。临床证据则将 NMDA 受体相关抗体与自身免疫性脑炎相关联，导致突触功能障碍。未来研究可聚焦于 NMDA 在神经退行性疾病模型构建、谷氨酸能信号调控药理学及免疫相关神经疾病中的作用，推动治疗策略的发展。

## ■ 4. Q&A

Q1: NMDA 激活 NMDA 受体的分子机制是什么？

A1: NMDA 通过结合 NMDA 受体的谷氨酸识别位点，需同时与 GluN1 位点的共激动剂结合，并通过膜去极化解除 Mg2+ 阻塞，开启通道，介导 Ca2+ 和 Na+ 内流及 K+ 外流。

Q2: NMDA 给药对灵长类动物视网膜神经节细胞有何影响？

A2: 玻璃体腔注射 NMDA 导致视网膜神经节细胞结构与功能损伤，表现为第4天视网膜神经纤维层和内层视网膜先增厚，随后第30及60天出现变薄，同时电生理功能显著下降且先于结构性变薄。

Q3: 计算研究中 NMDA 与利培酮的相互作用有何发现？

A3: 分子对接和动力学模拟表明 NMDA 与利培酮在关键氨基酸残基处形成稳定氢键，结合自由能有利，提示该相互作用可能调节谷氨酸能神经传递。

## ■ 5. 参考文献

[1] Nowak L, Bregestovski P, et al. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature. 1984;307(5950):462-465.

[2] Paoletti P, Bellone C, et al. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci. 2013;14(6):383-400.

[3] Shen X, Yan Z. A retrospective and in silico study on the augmentation of risperidone in the treatment of adolescent treatment-resistant depression: efficacy evaluation, adverse reaction analysis, and molecular mechanistic insights.. Frontiers in chemistry. 2026;14():1848435.

[4] Liu G, Huang L, Tan J, Wang Y, Lan C, Chen Y, et al.. Characterization of a monkey model with experimental retinal damage induced by N-methyl-D-aspartate. Disease Models &amp; Mechanisms. 2024;17(8):.

■1.背景介绍▲NMDA(T6608，CAS:6384-92-5）的化学结构式NMDA(T6608)，CAS:6384-

■ 【TargetMol 明星分子】- NMDA: 揭示谷氨酸受体信号与神经功能损伤的关键工具

■1.背景介绍▲NMDA(T6608，CAS:6384-92-5）的化学结构式NMDA(T6608)，CAS:6384-92-5是界定离子型谷氨酸受体（iGluR）中NMDA受体亚型的经典氨基酸激动剂。其作用机制体现为对NMDA受体的双重门控：NMDA占据受体的谷氨酸识别位点，同时需与共激动剂（通常为甘氨酸或D-丝氨酸）在GluN1位点结合；此外还需膜去极化以解除细胞外Mg2+

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NMDA(T6608，CAS:6384-92-5)作为NMDA受体选择性激动剂，通过谷氨酸位点结合、共激动剂协同及Mg²⁺阻塞解除双重门控机制介导Ca²⁺内流，激活CaMKII/ERK/MAPK通路。研究显示其玻璃体腔注射可诱导灵长类视网膜神经节细胞损伤，早期增厚后变薄伴电生理障碍；分子模拟证实与利培酮稳定结合（ΔG=-84.2kJ/mol），为谷氨酸能调控及神经退行性疾病模型提供关键工具。

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