## ■ 1. 背景介绍

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▲ Nutlin-3a (T6023，CAS: 675576-98-4)的化学结构式

Nutlin-3a (T6023)，CAS: 675576-98-4 是 Nutlin 类化合物的活性对映体，选择性拮抗 MDM2–p53 蛋白互作。其作用机理为高亲和力占据 E3 泛素连接酶 MDM2 的 p53 结合口袋（Ki = 90 nM），竞争性阻断 MDM2 与 p53 的结合，从而干预原本抑制 p53 的负反馈环路。由于 MDM2 在 E1/E2/E3 泛素化级联中募集 E2 酶促进 p53 泛素化，Nutlin-3a 的结合使该过程受阻，抑制 p53 的泛素化与蛋白酶体降解，进而快速稳定并累积具有转录活性的 p53 蛋白[1,2]。

随之而来的 p53 通路激活会引发与凋亡、自噬及细胞周期控制相衔接的经典转录程序。被稳定的 p53 可上调促凋亡基因（例如部分 BCL-2 家族成员）以及细胞周期抑制因子（如 CDKN1A/p21），同时通过应激反应节点牵动自噬。信号层面上，Nutlin-3a 作用于 p53/MDM2 自调节回路的上游：p53 诱导 MDM2 表达，MDM2 通过泛素化限制 p53，而 Nutlin-3a 破坏二者的蛋白互作，使回路朝向持续的 p53 活化转变，且无需引入 DNA 损伤[1,2]。在多种实验体系中，这一转变常表现为剂量与时间依赖的凋亡诱导及应激性自噬增强，与其在前沿模型中观察到的抗肿瘤活性一致。

作为研究工具，Nutlin-3a 可实现对野生型 p53 的快速、可逆激活，便于在无基因毒性干扰的条件下解析 p53 依赖的转录与命运决定。其直接占位 MDM2 结合腔的特性，使之成为研究 E3 识别底物、泛素通路动力学以及跨越 E1/E2/E3 轴的 p53 稳定化动力学的精确抓手。研究者通常用 Nutlin-3a 来：（i）跨细胞类型标定 MDM2 占位与通路应答；（ii）解析情境特异的 p53–凋亡/自噬耦合；（iii）开展基于时间分辨的 p53 磷酸化组学与转录组图谱；（iv）结合 CRISPR 或 RNAi 做遗传学上位性分析并配合药理读出。其为活性对映体的属性，还支持围绕 MDM2 结合位点的构效与立体化学–功能研究。

综上，Nutlin-3a 以高亲和、通路近端的方式稳定 p53，系统性调控凋亡、自噬及泛素–蛋白酶体信号，为肿瘤生物学与应激反应研究提供了高价值的化学探针[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 ZNF146 accelerates lung adenocarcinoma progression through MDM2/p53 and PHGDH/ferroptosis

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▲ 通过在A549和A427细胞系中进行恢复实验及凋亡检测，结合qRT-PCR和Western blot分析证实，Nutlin-3a处理可有效调控靶基因表达并诱导细胞凋亡。

Nutlin-3a (T6023) 在本研究中被用于干扰MDM2–p53相互作用，从而模拟MDM2功能减弱。于A549与A427细胞中，Nutlin-3a调节了p53、BAX与BCL2的表达，并伴随MDM2水平上升。研究采用10 µM、处理48小时的条件，qRT-PCR与蛋白质印迹均验证了基因表达变化。功能层面上，Nutlin-3a使ZNF146-Vector与ZNF146-OE两组之间的细胞凋亡百分比差异消失，显示其通过作用于MDM2–p53轴使不同ZNF146状态下的凋亡水平趋于一致。在携带R248Q突变p53的PC9细胞中，Nutlin-3a亦引起相似但幅度较小的表达与凋亡变化。综合来看，在给定剂量与时间条件下，Nutlin-3a稳定地影响了MDM2–p53通路成员及相关凋亡标志物。[3]

### ■ 2.2 Adenovirus mediated gene therapy in cell lines derived from canine oral melanoma.

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▲ 通过流式细胞术检测p53蛋白水平证实，Nutlin-3a处理可显著上调BAN和TIG细胞系中p53表达

Nutlin-3a (T6023) 被描述为能够抑制p53与MDM2相互作用的化合物，用于激活并稳定p53。在本研究中，Nutlin-3a 明显增强了p53下游转录靶基因的表达：在所检测的黑色素瘤细胞系中，p21与MDM2转录水平均显著上调，且幅度较大。与此一致，Nutlin-3a 在携带p53响应启动子的腺病毒转导细胞中提高了eGFP报告基因的荧光强度，显示其可增强受p53调控的转基因表达。进一步的报告基因实验表明，Nutlin-3a 使源自p53响应启动子的荧光素酶活性提升幅度大于来源于构成型CMV启动子的活性，体现出对p53依赖性转录输出的优先增强。上述结果共同表明，Nutlin-3a 在所用黑色素瘤模型中激活了p53信号通路，既能上调典型p53靶基因的转录水平，也能在荧光与荧光素酶双重报告体系中增强来自p53响应启动子的表达。[4]

### ■ 2.3 SREBP2-activated CNPY3 Phase Separation Promotes Colorectal Cancer by Enhancing MDM2-mediated p53 Degradation.

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▲ 通过凋亡检测、克隆形成实验、EdU掺入分析、Western blot、免疫组化及异种移植瘤模型等多种手段证实，Nutlin-3a可有效抑制CNPY3过表达所致结直肠癌细胞的增殖与成瘤能力，并上调p53表达，表现为显著降低移植瘤的体积和重量

Nutlin-3a (T6023) 被描述为能够阻断MDM2与p53相互作用的抑制剂，在细胞实验中恢复了p53水平并消除了CNPY3增强的p53泛素化。研究显示，Nutlin-3a 在体外破坏了MDM2–p53轴，并完全逆转由CNPY3驱动的表型，体现其通过干预MDM2–p53结合来恢复p53功能的作用机制。在来源于CNPY3高表达细胞的结直肠癌原位异种移植模型中，连续给药Nutlin-3a 明显降低了肿瘤体积、肿瘤重量及生长动力学参数，显示出对CNPY3驱动恶性进展的体内抑制效果。除上述效应外，Nutlin-3a 还能显著抑制结直肠癌细胞的增殖。研究还指出，以Nutlin-3a 靶向MDM2可表型模拟CNPY3缺失，从而抑制结直肠癌的恶性特征。当与Fatostatin 联用时，Nutlin-3a 进一步增强了抗增殖与促凋亡效应，提示联合策略可在Nutlin-3a 单药基础上获得额外增益。综合证据表明，Nutlin-3a 通过恢复p53、降低其泛素化、逆转恶性细胞表型、抑制细胞增殖并在体内降低肿瘤生长相关指标发挥作用，而与Fatostatin 的联合可进一步放大其抗肿瘤相关效应。[5]

## ■ 3. 结语

Nutlin-3a通过高亲和力结合E3泛素连接酶MDM2的p53结合口袋，有选择性地阻断MDM2–p53蛋白互作，抑制p53的泛素化及蛋白酶体降解，从而使转录活性的p53蛋白迅速稳定并累积。文献报道显示，Nutlin-3a激活p53依赖的凋亡及自噬通路且无DNA损伤，能在不同遗传背景下使凋亡水平趋同，调节多种肿瘤风险分组中的药物敏感性，并在多种癌症体内模型中显著抑制肿瘤生长。

## ■ 4. Q&A

Q1: Nutlin-3a稳定p53的主要机制是什么？

A1: Nutlin-3a高亲和力结合MDM2的p53结合口袋，竞争性阻断MDM2–p53相互作用，阻止MDM2介导的p53泛素化及蛋白酶体降解，从而迅速稳定p53蛋白。

Q2: Nutlin-3a如何影响癌症模型中的凋亡及药物敏感性？

A2: Nutlin-3a通过激活p53通路，诱导剂量和时间依赖的凋亡及增强应激性自噬，调节促凋亡基因表达，消除不同遗传状态下凋亡水平差异。

## ■ 5. 参考文献

[1] Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z, et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2. Science. 2004;303(5659):844-848.

[2] Tovar C, Rosinski J, Filipovic Z, Higgins B, Kolinsky K, Hilton H, et al. Small-molecule MDM2 antagonists reveal aberrant p53 signaling in cancer cells. Cancer Res. 2006;66(7):3169-3176.

[3] Zhu J, Ren S, Yi Y, Wu Z, Lin H, Shan G, et al.. ZNF146 accelerates lung adenocarcinoma progression through MDM2/p53 and PHGDH/ferroptosis. Cell & Bioscience. 2025;15(1):.

[4] Rodrigues O, Antunes F, Silva G, Niitsuma B, da Luz J, Strauss B. Adenovirus mediated gene therapy in cell lines derived from canine oral melanoma.. Frontiers in immunology. 2026;17():1835389.

[5] Li X, Yin M, Wei Y, Xing J, Zhang Q, Zong Y, et al.. SREBP2-activated CNPY3 Phase Separation Promotes Colorectal Cancer by Enhancing MDM2-mediated p53 Degradation.. International journal of biological sciences. 2026;22(10):5301-5319.

■1.背景介绍▲Nutlin-3a(T6023，CAS:675576-98-4)的化学结构式Nutlin-3a(T602

■ 【TargetMol 明星分子】- Nutlin-3a: 精准阻断MDM2-p53相互作用，实现肿瘤抑制和细胞命运调控的化学探针

■1.背景介绍▲Nutlin-3a(T6023，CAS:675576-98-4)的化学结构式Nutlin-3a(T6023)，CAS:675576-98-4是Nutlin类化合物的活性对映体，选择性拮抗MDM2–p53蛋白互作。其作用机理为高亲和力占据E3泛素连接酶MDM2的p53结合口袋（Ki=90nM），竞争性阻断MDM2与p53的结合，从而干预原本抑制p53的负反馈环路。

人工智能

Nutlin-3a（CAS:675576-98-4）是高效选择性MDM2-p53拮抗剂，通过占据MDM2结合口袋（Ki=90nM）阻断p53泛素化降解，实现无基因毒性的p53快速稳定激活。在肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等模型中，可诱导凋亡、上调p21及MDM2表达，显著抑制肿瘤生长，并支持联合用药增效。

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