## ■ 1. 背景介绍

Opicinumab (T77416)，CAS: 1422268-07-2 是一种针对 LINGO-1 的单克隆抗体。LINGO-1 为含富亮氨酸重复与免疫球蛋白结构域的跨膜蛋白，是髓鞘相关抑制信号的关键节点，作为 NgR1 与 p75NTR 或 TROY 共受体复合体的组成部分，整合 Nogo-A、MAG、OMgp 等外源抑制信息，激活 RhoA–ROCK 级联，抑制少突胶质细胞系分化与髓鞘形成 [1]。Opicinumab 通过结合 LINGO-1 胞外结构域，干扰其与共受体的装配与信号传递，从而解除对少突前体细胞（OPC）分化的“刹车”，提高髓鞘基因表达并促进再髓鞘化，进而改善去髓鞘轴突的跳跃式传导，可在视觉诱发电位等电生理指标上获得功能学读出 [1,2]。

在信号层面，LINGO-1 将髓鞘相关抑制配体与细胞内效应器耦联，促进 RhoA 活化并下调促髓鞘转录网络，限制轴突生长与髓鞘包裹。Opicinumab 的作用是选择性中和 LINGO-1 的共受体功能，削弱 NgR1–p75/TROY–LINGO-1 复合体的信号能力，降低下游 RhoA–ROCK 活性，从而推动 OPC 成熟为具备包裹能力的少突胶质细胞，伴随髓鞘碱性蛋白等结构分子上调与轴突传导速度恢复 [1,2]。在生物学与研究应用方面，Opicinumab 被用于系统解析 LINGO-1 在再髓鞘化与轴突完整性中的作用，特别是在视神经与大脑白质去髓鞘模型中评估时间窗、剂量反应与细胞靶点。围绕急性视神经炎与复发性去髓鞘研究议题，它支持以电生理、影像与细胞学指标构建从通路阻断到功能恢复的因果链条 [2]。此外，借助该抗体可鉴别 p75NTR 与 TROY 的相对贡献，解析与生长因子信号的交互，并区分神经元与胶质来源的 LINGO-1 对回路修复的作用。由于其位点上游于 RhoA–ROCK，Opicinumab 能在避免广泛细胞骨架干扰的前提下，选择性检验 LINGO-1 检查点的生物学效应，适用于验证再髓鞘化假说、优化髓鞘修复生物标志物与探索与内源性再生程序的协同策略 [1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Functional activity of anti-LINGO-1 antibody opicinumab requires target engagement at a secondary binding site.

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▲  Li81和CN1373处理后LINGO-1的内化。

Opicinumab (T77416) 通过独特机制发挥作用：其CDR与LINGO-1的LRR区域接触，形成由轻链框架残基构成的次级结合位点，从而募集第二个LINGO-1分子，且双位点参与对其活性至关重要。它可诱导LINGO-1 Ig结构域构象变化（约15°旋转），并在形成2:2复合物后保护LINGO-1在LRR–Ig连接处免于Lys-C蛋白酶切割。在OPC/DRG神经元共培养体系中，Opicinumab 导致显著的髓鞘化，表现为大量细长MBP阳性纤维簇。它促进LINGO-1的内吞与降解，使CHO细胞表面LINGO-1显著下降，并在Ba/F3细胞于37°C时约降低40%。在大鼠皮层神经元中，经酸洗去除表面抗体后，细胞内仍可见明显抗体信号，且其中约30%与溶酶体标记物Rab7共定位，提示被导向溶酶体通路。双位点的结合增强了LINGO-1的内吞。在一项急性视神经炎的II期研究中，视诱发电位在患眼呈改善趋势，并在对侧眼获得显著改善。[3]

## ■ 3. 结语

Opicinumab 是一种针对 LINGO-1 胞外结构域的单克隆抗体。LINGO-1 通过激活 RhoA–ROCK 信号通路抑制少突前体细胞（OPC）分化，从而阻断髓鞘形成。Opicinumab 通过干扰 LINGO-1 共受体复合体的组装与功能，降低下游抑制信号，促进 OPC 成熟和再髓鞘化。文献表明，Opicinumab 通过独特的双位点结合机制诱导 LINGO-1 内吞降解，增强体外髓鞘形成，并在急性视神经炎临床研究中改善视觉诱发电位指标。年龄较大的患者表现出更明显的疗效，多焦点视诱发电位研究提示其可能防止健侧眼视觉通路振幅下降。未来研究可聚焦于剂量与时间窗优化、髓鞘修复生物标志物验证、共受体功能解析，以及与内源性再生机制的协同治疗策略开发，以推动去髓鞘疾病的治疗进展。

## ■ 4. Q&A

Q1: Opicinumab 的靶点是什么？其在中枢神经系统中如何发挥作用？

A1: Opicinumab 靶向 LINGO-1，LINGO-1 是一种跨膜蛋白，作为髓鞘形成的关键抑制因子，通过与 NgR1 和 p75NTR 或 TROY 共受体形成复合体，激活 RhoA–ROCK 信号通路，抑制少突前体细胞分化和髓鞘形成。

Q2: 关于 Opicinumab 在急性视神经炎中的疗效，有哪些重要的临床发现？

A2: 临床研究（如 RENEW 试验）显示，Opicinumab 可改善视觉诱发电位潜伏期，尤其在第32周及33岁及以上患者中效果显著。多焦点视诱发电位研究显示，Opicinumab 在受累眼表现出潜伏期和振幅的改善趋势，并可能预防健侧眼振幅下降。

Q3: Opicinumab 如何促进 LINGO-1 的内吞？这一机制有何重要性？

A3: Opicinumab 通过双位点结合诱导 LINGO-1 构象变化，促进其内吞和溶酶体降解，显著降低细胞表面 LINGO-1 水平，减弱抑制信号，从而促进少突前体细胞分化和再髓鞘化。

## ■ 5. 参考文献

[1] Mi S, Miller RH, Lee X, et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat Neurosci. 2005;8(6):745-751.

[2] Cadavid D, Balcer LJ, Galetta SL, et al. Opicinumab (anti-LINGO-1) in relapsing multiple sclerosis: the SYNERGY randomized phase 2 study. Lancet Neurol. 2017;16(11):988-997.

[3] Hanf K, Arndt J, Liu Y, Gong B, Rushe M, Sopko R, et al.. Functional activity of anti-LINGO-1 antibody opicinumab requires target engagement at a secondary binding site.. mAbs. 2020;12(1):1713648.

■1.背景介绍Opicinumab(T77416)，CAS:1422268-07-2是一种针对LINGO-1的单克隆抗体

■ 【TargetMol 明星分子】- Opicinumab: 靶向LINGO-1促进中枢神经系统再髓鞘化的创新单抗

■1.背景介绍Opicinumab(T77416)，CAS:1422268-07-2是一种针对LINGO-1的单克隆抗体。LINGO-1为含富亮氨酸重复与免疫球蛋白结构域的跨膜蛋白，是髓鞘相关抑制信号的关键节点，作为NgR1与p75NTR或TROY共受体复合体的组成部分，整合Nogo-A、MAG、OMgp等外源抑制信息，激活RhoA–ROCK级联，抑制少突胶质细胞系分化与髓鞘形

人工智能

Opicinumab（T77416）是靶向LINGO-1的单克隆抗体，通过干扰NgR1-p75/TROY共受体复合体信号，抑制RhoA-ROCK通路，解除髓鞘形成抑制。其双位点结合机制诱导LINGO-1内吞降解，促进少突前体细胞分化和再髓鞘化。临床研究显示在急性视神经炎中改善视觉诱发电位，尤其对33岁以上患者效果显著，为去髓鞘疾病治疗提供新策略。

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Opicinumab（T77416）是靶向LINGO-1的单克隆抗体，通过干扰NgR1-p75/TROY共受体复合体信号，抑制RhoA-ROCK通路，解除髓鞘形成抑制。其双位点结合机制诱导LINGO-1内吞降解，促进少突前体细胞分化和再髓鞘化。临床研究显示在急性视神经炎中改善视觉诱发电位，尤其对33岁以上患者效果显著，...

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