## ■ 1. 背景介绍

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▲Cilengitide (T2494)，CAS: 188968-51-6的化学结构式

Cilengitide (T2494)，CAS: 188968-51-6 是经典的环状RGD基序整联蛋白拮抗剂，针对αV家族受体具有高效力。在无细胞测定中，其对αVβ3与αVβ5的IC50分别为4.1 nM与79 nM，并对gpIIb/IIIa表现出约10倍的选择性，有利于在复杂体系中优先探究αV依赖的黏附与信号而减少血小板整联蛋白的干扰。Cilengitide 通过竞争性阻断αVβ3/αVβ5的RGD识别口袋，抑制其与玻连蛋白、纤维连接蛋白等配体结合，从而同时中断整联蛋白的“外向内/内向外”信号传递[1,2]。

抑制αVβ3/αVβ5信号会破坏黏着斑结构，并钝化经典下游通路，包括FAK/Src、PI3K–AKT、ERK–MAPK，以及NF-κB与STAT等转录调控节点。黏附依赖的生存信号被切断后，细胞更易发生凋亡，常表现为失巢凋亡，并伴随半胱天冬酶活化；同时，细胞会重编程应激适应途径以调控自噬。在贴壁的肿瘤或内皮细胞中，整联蛋白阻断可重设mTOR与AMPK的平衡，改变自噬通量（例如LC3加工与p62周转），以适应脱附应激及改变的营养/力学传导输入。由于STAT通路与细胞因子—整联蛋白串扰紧密相关，Cilengitide 可作为化学工具解析黏附输入如何影响STAT1/STAT3磷酸化动力学及其下游转录程序，从而作用于生存、炎症表型，并在免疫胜任模型中影响PD-1/PD-L1轴[2]。

在生物学功能上，αVβ3与αVβ5主导内皮分枝、迁移与基质重塑；因此，Cilengitide 常用于体外黏附/铺展/迁移/管腔形成及体内血管密度与成熟度等抗血管生成机理研究。在肿瘤生物学中，它用于剖析侵袭、上皮—间质可塑性以及由PI3K–AKT与ERK信号维系的耐受相关表型。在三维类器官/球体体系中，Cilengitide 可将力学黏附牵引与生化生长因子输入解耦，阐明基质锚定对凋亡与自噬命运决策的控制。在免疫—肿瘤微环境研究中，它用于探究通过整联蛋白—FAK—STAT回路对PD-L1表达与T细胞排斥的调控，从而把检查点信号与基质黏附线索整合进同一实验框架。

在实验实践中，其对αVβ3的纳摩尔级与对αVβ5的亚百纳摩尔级效力便于通过浓度滴定实现受体加权；而相对于gpIIb/IIIa约十倍的选择性可减少类血小板反应的干扰。常配套的读出包括FAK Y397与AKT/ERK磷酸化、半胱天冬酶活性、Annexin V/PI染色、黏着斑成像、牵引力显微、自噬LC3/p62测定、STAT磷酸化及PD-L1定量等，从而以高分辨率描绘整联蛋白控制的凋亡、自噬、整联蛋白通路连线及其与STAT和PD-1/PD-L1信号的交汇[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 POSTN+ CAFs facilitate gastric cancer peritoneal metastasis by promoting ICAM-1-dependent tumor cell adhesion and CD8+ T-cell exhaustion.

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Cilengitide (T2494) 被明确为一款整合素受体拮抗剂，并用于抑制POSTN的下游信号。在该研究中，使用Cilengitide抑制该通路，尤其与免疫检查点阻断（抗PD-1与抗CTLA-4）联合时，显著降低了T细胞衰竭并抑制了胃癌腹膜转移。证据表明，这些效应与以Cilengitide靶向POSTN相关通路的应用直接相关，体现出其减少T细胞功能障碍的能力。研究同时指出，当Cilengitide与免疫检查点抑制剂配合应用时，其作用得到增强，降低T细胞衰竭与抑制腹膜转移负担相一致。总体来看，Cilengitide通过整合素受体拮抗与对POSTN下游信号的抑制，在研究条件下带来可观的T细胞衰竭降低与腹膜转移抑制，并在联合抗PD-1与抗CTLA-4时表现更为突出。[3]

### ■ 2.2 2-Hydroxyisobutyrylation and Phosphorylation Crosstalk Guides Metastasis Prediction and Immunotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma.

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▲ WGCNA分析鉴定与目标性状相关的关键共表达模块。（A）模块-性状相关性热图（基于Khib修饰水平），展示各颜色模块与目标性状之间的关联强度。（B–C）各模块内基因显著性（GS）与模块成员（MM）的散点图，用于评估模块内基因与性状的相关性。（D–E）紫色模块与棕色模块中显著富集的Hallmark基因集（如肌生成、氧化磷酸化、上皮间质转化等）。（F–H）基于随机置换检验的模块显著性评估，验证紫色模块和棕色模块的富集显著性。MM：模块成员；GS：基因显著性。

Cilengitide (T2494) 明确靶向黏附斑信号通路的关键起始分子整合素。在食管鳞状细胞癌的 S3 亚型模型中，HNM007 与 AKR 细胞对 Cilengitide 更为敏感，其细胞活力被剂量依赖性显著抑制。Cilengitide 还以剂量依赖方式抑制这两种细胞的克隆形成，并下调 S3 亚型代表基因（COL6A1、SERPINA7、HSPB6、ALB）的表达。在体内实验中，腹腔给药 20 mg/kg 的 Cilengitide 明显抑制 HNM007 种植瘤的生长。与抗 PD‑1 联合使用时，Cilengitide 显著降低肿瘤生长，研究结论指出 Cilengitide 可增强 PD‑1 阻断所诱导的抗肿瘤免疫。研究同时显示，Cilengitide 可在 S3 模型中增强免疫疗效，并能够有效靶向 S3 亚型。[4]

### ■ 2.3 A vitronectin-functionalized ECM-mimetic hydrogel platform for modelling integrin-dependent tumour responses to cilengitide.

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▲基于GTA-sf的3D细胞培养模型构建流程示意图。（A）GTA制备及细胞培养基溶解：称取GTA（i），紫外灭菌10 min（ii），于37°C细胞培养基中溶解（iii），将GTA（12.5 µL）与sf（37.5 µL）混合并置于37°C备用（iv）。（B）2D细胞准备：常规2D培养细胞（i），经胰蛋白酶消化5 min（37°C）（ii），离心去上清后重悬于新鲜培养基中（iii），台盼蓝染色检测细胞活力（蓝色：死细胞；白色：活细胞）（iv），离心（v），用GTA-sf混合物重悬细胞（vi）。（C）3D水凝胶形成：将50 µL GTA-sf-细胞混合液与12.5 µL玻连蛋白/PBS、1.25 µL HRP及2 µL H₂O₂混合，于37°C聚合45 min，形成3D细胞培养体系。GTA：明胶-酪胺；sf：链霉亲和素；HRP：辣根过氧化物酶。

Cilengitide (T2494) 在含有外源性VN的三维水凝胶模型（SK-N-BE(2)）中表现出与增殖和凋亡相关标志物的变化：定性评估显示，Cilengitide 处理样本的Ki67与BCL2染色降低，而Caspase 3信号增强，且与对照相比更为明显。与此同时，Cilengitide 处理样本中的Caspase 3阳性更倾向于分布在细胞簇的周边区域，提示凋亡具有外周化的空间特征。此外，定性组织学观察还指出，依据VN微环境与Cilengitide 暴露，细胞簇在空间与形态学特征上出现多项变化。上述结果共同表明，在该VN富集条件下的模型中，Cilengitide 与降低增殖与抗凋亡信号并伴随凋亡信号上升相关，且呈现以细胞簇外周为主的空间定位特征。[5]

### ■ 2.4 DANEELpath open source digital analysis tools for histopathological research in neuroblastoma models.

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▲VNI-rich处理对细胞空间分布及邻近关系的影响。（A）代表性图像：细胞核染色（左）、原始图像（中）及分割后的细胞轮廓（右），用于定量分析细胞间邻近关系。比例尺：10 μm。（B–D）三种邻近分析方法的示意图：10 μm半径内邻近细胞数（B）、长半径范围内邻近细胞数（C）、Voronoi边界接触邻近细胞数（D）。比例尺：100 μm。（E–G）对应的定量统计结果，比较Control组与CLG（VNI-rich）组在三种邻近指标上的差异。数据显示VNI-rich处理改变了细胞的局部空间排布。数据以均值±SD表示；p < 0.05，p < 0.01，p < 0.001。VNI-rich：富含血管生成素样蛋白的微环境；CLG：胶原酶处理组。

Cilengitide (T2494) 在不同胞外基质环境下影响神经母细胞瘤巨大细胞群的空间相邻关系。在未添加Vitronectin的水凝胶中，采用长半径邻域方法量化时，Cilengitide使相邻簇总数增加，控制组的中位数±MAD为2±1.48，而Cilengitide处理后为7±5.93。在富含Vitronectin的水凝胶中，Cilengitide使相邻簇总数降低，此效应可由长半径和Voronoi两种方法检测到：长半径方法由11±8.89降至3±1.48；Voronoi方法由11±4.44降至6±1.48。结果表明，Cilengitide对巨大细胞群的相邻性具有情境依赖性的调节作用，并可通过特定的邻域计数方法加以量化。[6]

## ■ 3. 结语

Cilengitide通过竞争性阻断αVβ3和αVβ5整联蛋白的RGD识别位点，干扰整联蛋白介导的黏附及信号传导通路，包括FAK/Src、PI3K–AKT、ERK–MAPK及下游转录因子NF-κB和STAT，从而促进细胞凋亡（尤其是失巢凋亡）并通过调节mTOR与AMPK的平衡影响自噬。文献资料表明，Cilengitide有效抑制肿瘤细胞黏附、迁移、侵袭及血管生成，特别是在联合免疫检查点抑制剂（抗PD-1与抗CTLA-4）时显著增强抗肿瘤免疫活性。其在胃癌、食管鳞癌和神经母细胞瘤等多种肿瘤模型中表现出对增殖、凋亡及肿瘤空间结构的调控效应，且依赖细胞外基质环境。未来研究应进一步探索Cilengitide与免疫疗法的协同作用及其在调节肿瘤微环境中整联蛋白-FAK-STAT信号通路的潜力，以推动基于整联蛋白依赖黏附和免疫逃逸机制的治疗策略发展。

## ■ 4. Q&A

Q1: Cilengitide的作用机制是什么？

A1: Cilengitide通过竞争性阻断αVβ3和αVβ5整联蛋白的RGD结合位点，阻止其与玻连蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质配体结合，从而中断整联蛋白的外向内和内向外信号传导。

Q2: 文献中Cilengitide对肿瘤及免疫细胞有哪些影响？

A2: Cilengitide抑制肿瘤细胞黏附、迁移、侵袭及血管生成，诱导凋亡及调控自噬，减少T细胞衰竭，并在多种肿瘤模型中增强免疫检查点抑制疗法的抗肿瘤效果。

Q3: 实验中通常采用哪些指标来评估Cilengitide的作用？

A3: 常用指标包括FAK Y397磷酸化、pAKT/pERK免疫印迹、半胱天冬酶活性、Annexin V/PI染色、黏着斑成像、牵引力显微、自噬LC3/p62检测、STAT磷酸化及PD-L1定量。

## ■ 5. 参考文献

[1] Dechantsreiter MA, Planker E, Mathä B, Lohof E, Hölzemann G, Jonczyk A, et al. N-Methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective αvβ3 integrin antagonists. J Med Chem. 1999;42(16):3033-3040.

[2] Desgrosellier JS, Cheresh DA. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 2010;10(1):9-22.

[3] Liu X, Yao Q, Wang Z, Wang P, Zhang Z, Shen Z, et al.. POSTN+ CAFs facilitate gastric cancer peritoneal metastasis by promoting ICAM-1-dependent tumor cell adhesion and CD8+ T-cell exhaustion.. Frontiers in immunology. 2026;17():1796080.

[4] Li J, Li S, Yu X, Mu Q, Luo M, Wang Y, et al.. 2-Hydroxyisobutyrylation and Phosphorylation Crosstalk Guides Metastasis Prediction and Immunotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma.. MedComm. 2026;7(7):e70815.

[5] Vieco-Mart&#xed; I, Granados-Aparici S, L&#xf3;pez-Carrasco A, Segura M, Salmer&#xf3;n-S&#xe1;nchez M, Noguera I, et al.. A vitronectin-functionalized ECM-mimetic hydrogel platform for modelling integrin-dependent tumour responses to cilengitide.. Materials today. Bio. 2026;38():103164.

[6] Vieco-Mart&#xed; I, L&#xf3;pez-Carrasco A, Navarro S, Granados-Aparici S, Noguera R. DANEELpath open source digital analysis tools for histopathological research in neuroblastoma models.. Scientific reports. 2026;16(1):6162.

■1.背景介绍▲Cilengitide(T2494)，CAS:188968-51-6的化学结构式Cilengitide(

■ 【TargetMol 明星分子】- Cilengitide: 精准调控整联蛋白信号，揭示肿瘤与免疫微环境新机制

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Cilengitide(T2494)是一种高效的环状RGD整合素拮抗剂，选择性靶向αVβ3/αVβ5，IC50值分别为4.1nM和79nM。它通过阻断整合素信号通路抑制肿瘤黏附、迁移和血管生成，诱导失巢凋亡并调控自噬。研究表明其可增强PD-1/CTLA-4免疫检查点疗效，在胃癌、食管鳞癌及神经母细胞瘤模型中显示抗肿瘤活性，并受细胞外基质环境影响。

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