## ■ 1. 背景介绍

Retatrutide (T76279)，CAS: 2381089-83-2 是一种单分子三重调节剂，可作用于胰高血糖素受体（GCGR）、胰高血糖素依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）与胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）。其被描述为上述受体的三重激动剂，同时亦被报道可抑制 GCGR、GIPR 与 GLP-1R，提示其具有与配体偏向和通路偏向一致的情境依赖性作用方式。上述受体属于 B 类 GPCR，经典地偶联 Gs 蛋白，激活腺苷酸环化酶，提高 cAMP 水平，继而通过 PKA 与 EPAC 触发代谢酶磷酸化并通过 CREB 等 cAMP 依赖性转录因子驱动转录程序[1,2]。其中，GCGR 信号构成此处强调的胰高血糖素受体通路核心；GLP-1R 与 GIPR 在代谢器官及中枢神经系统中呈现与 cAMP 为轴心的重叠转导，但具有组织特异性输出[1]。

在这一框架下，Retatrutide 以单一分子同时共调三条关键的促胰素/胰高血糖素轴，从而影响能量摄入、营养分配与能量消耗。通过激活 GCGR，Retatrutide 可驱动与肝脏及全身燃料动员相关的 cAMP/PKA 信号；通过 GLP-1R，则增强与饱腹感环路及胰岛功能相关的 cAMP 依赖信号；通过 GIPR，则在脂肪组织与胰岛产生情境依赖的 cAMP 信号效应[1]。其在 GCGR、GIPR 与 GLP-1R 上的抑制性表型进一步表明，Retatrutide 在特定实验或组织情境中亦可减弱信号，可能涉及部分激动、受体去敏化/β-阻遏蛋白募集，或在共表达受体间的负协同等机制——这些现象在 GPCR 体系中广为人知[2]。由此产生的综合效应，是跨组织重塑 cAMP 信号幅度与时程的多受体整合调控，有助于体重调节的系统层面研究。

这些特性使 Retatrutide 成为研究肥胖生物学的多面向探针。在细胞体系中，可用于描绘 cAMP 动力学、PKA/EPAC 节点激活、CREB 依赖转录以及 β-阻遏蛋白介导的受体转运；在受体选择性干预（如基因敲降或选择性拮抗）实验中，Retatrutide 有助于解析胰高血糖素受体通路内各受体对下游节点的独立与协同作用。在整体水平的能量平衡研究中，它为探索同时调控 GCGR 与 GLP-1R、并共及 GIPR 如何重塑摄食、产热与脂肪性状提供了工具。其兼具激活与抑制的特征亦利于研究信号偏向、效能上限、去敏化动力学与跨受体串扰，从而为多受体配体的设计原则与胰高血糖素受体中心网络的机制解析提供依据[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 GIPR:GCGR co-agonism restores normal weight in obese rodents.

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▲ GCG受体激动剂联合给药可增强DIO小鼠长期GIP受体激动剂治疗的减重效果，且不损害血糖控制。野生型DIO小鼠（初始体重57.8 g）每日皮下注射GCG受体激动剂（BWB2086；30或100 nmol/kg）、GIP受体激动剂（30 nmol/kg）或两者联合给药（30 + 30或100 + 30 nmol/kg），连续10天。

Retatrutide (T76279) 被描述为一种持续作用、平衡的三重激动剂。在本研究中，Retatrutide 在肥胖的 GLP-1R 基因敲除小鼠中使体重达到正常水平。在饮食诱导性肥胖的 GLP-1R 敲除小鼠中，每日给予 6、12、25 或 50 nmol/kg 的 Retatrutide，可剂量依赖性降低体重、减少摄食并降低血糖。在食蟹猴中，Retatrutide 的暴露量呈剂量比例性增加，其平均半衰期为 69.2–83.9 小时，表观清除率为 0.0109–0.0114 mL/min/kg，表观分布容积为 0.0667–0.0789 L/kg。[3]

### ■ 2.2 Multi-omic profiling reveals Retatrutide alleviates adipose tissue fibrosis via metabolic reprogramming and tissue repair.

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▲  Retatrutide耗竭脂肪组织并降低脂肪细胞脂质积累。

Retatrutide (T76279) 被描述为同时激活 GIP、GLP-1 与胰高糖素受体的三重激动剂，并在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中引发显著的脂肪组织重塑与全身代谢改善。综合分析显示，其重塑特征包括增强脂质氧化、降低炎症与纤维化、并恢复脂肪组织的代谢弹性；代谢组学进一步显示脂肪酸氧化通路被再激活且脂毒性中间体减少。Retatrutide 有效对抗由高脂饮食诱导的炎性代谢谱，显著降低 9,10-DiHOME、氧化型谷胱甘肽、喹啉酸与吲哚，并将(±)15-HETE 提高至高脂组的 6 倍以上。它强力逆转促纤维化代谢状态，使反式-3-羟脯氨酸与甘氨酸降至高脂组的 8% 与 18%，并降低成纤维细胞活化脂类；同时对类二十烷酸结合磷脂实施双向调控，包括使 PC (22:3(10Z,13Z,16Z)/6 keto-PGF1alpha) 上调 1.87 倍，提示通过选择性重塑可能促进组织保护与修复。转录层面，Retatrutide 降低促炎基因表达并恢复 Nfkbia、Rorc、Irf4 等免疫调节基因，相关通路呈显著负富集，指示对炎症与细胞因子信号的广泛抑制。Retatrutide 还改善了高脂饮食小鼠的血脂异常（主要为总胆固醇与 LDL-C）、葡萄糖代谢异常、脂肪因子失衡及肝功能损害。[4]

### ■ 2.3 Retatrutide Shows Multiple Metabolic Benefits in Diet-Induced Obese MASH Mouse and Hamster Models.

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▲ Retatrutide降低自由选择饮食仓鼠模型体重并改善体成分，骨密度与肝脏无变化。

Retatrutide (T76279) 是一种兼具胰高血糖素、GIP 与 GLP-1 受体活性的三重激动剂，在饮食诱导性肥胖的 MASH 小鼠和仓鼠中进行了评估。在小鼠中，Retatrutide 降低体重，并显著减少脂肪量与瘦体重；给药早期显著抑制食物摄入并降低饮水量，同时进一步降低呼吸交换率。Retatrutide 改善胰岛素抵抗，降低 HOMA-IR，并下调空腹血糖与血浆胰岛素。其还降低血浆总胆固醇，减轻肝脏重量，并显著降低肝内脂肪酸、甘油三酯与总胆固醇含量，同时降低肝脏脂肪变性评分并下调促炎与促纤维化基因表达。在仓鼠中，Retatrutide 改变食物偏好，增加基础饲料摄入并减少高脂/胆固醇饮食及果糖水摄入；同时降低 HOMA-IR、血浆甘油三酯与 LDL-胆固醇，并使肝内甘油三酯含量下降 50%。[5]

### ■ 2.4 Efficacy of GLP-1 analog peptides, semaglutide, tirzepatide, and retatrutide on MC4R deficient obesity and their comparison.

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▲ GLP-1类似物治疗后体重与体成分的变化情况

Retatrutide (T76279) 属于GLP-1肽类，在MC4R缺失小鼠中表现出显著代谢益处。研究显示，Retatrutide在21天内使体重降低24.1 ± 5.8%。其显著抑制食物摄入，诱发快速且持续三周的体重下降。体成分分析表明，Retatrutide可显著抑制脂肪量与瘦体重。血液与组织指标方面，Retatrutide改善了血浆胰岛素、HOMA-IR、胆固醇以及肝损伤标志物（AST、ALT），并减轻肝脏肥大。分子层面，Retatrutide下调肝脏脂质合成相关基因FAS与SCD1的表达，并由此降低肝脏三酰甘油水平。此外，Retatrutide降低能量消耗；在心脏表型上，表现为轻度改善或减轻心肌肥大。研究结果表明，在MC4R信号受损情况下，Retatrutide仍展现出显著的抗肥胖效应，并提示其作用涉及不依赖MC4R的中枢通路及与迷走神经相关的外周机制。[6]

## ■ 3. 结语

Retatrutide 通过单分子三重激动GCGR、GIPR与GLP-1R，激活cAMP/PKA/EPAC信号通路，呈现情境依赖的激活与抑制作用。文献表明Retatrutide在多种肥胖动物模型中具有显著代谢益处，包括剂量依赖性体重下降、胰岛素抵抗改善、脂肪组织重塑、炎症与纤维化减轻及脂质代谢恢复。其在MC4R缺失肥胖模型中依然有效，提示作用机制超越中枢MC4R路径。未来研究可聚焦信号偏向机制、多受体配体设计优化及其在肥胖和代谢疾病治疗中的临床转化。

## ■ 4. Q&A

Q1: Retatrutide 主要作用于哪些受体？它如何调控这些受体的信号？

A1: Retatrutide 作用于胰高血糖素受体（GCGR）、胰高血糖素依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R），作为三重激动剂激活cAMP/PKA/EPAC信号通路，同时在某些情境下通过部分激动、受体去敏化、β-阻遏蛋白募集或负协同机制抑制受体信号。

Q2: Retatrutide 在动物模型中表现出哪些代谢益处？

A2: Retatrutide 可剂量依赖性降低体重，减少摄食和血糖，改善胰岛素抵抗，促进脂肪组织重塑，减轻炎症和纤维化，恢复脂质代谢，降低肝脏脂肪变性。这些效应在饮食诱导肥胖的小鼠、仓鼠、食蟹猴及MC4R缺失小鼠中均有体现。

Q3: Retatrutide 在MC4R缺失肥胖模型中表现如何？

A3: Retatrutide 在MC4R缺失小鼠中使体重显著下降（21天内约24%），抑制食物摄入，改善胰岛素和血脂指标，减轻肝脏肥大，降低肝脏脂质合成基因表达，提示其通过非MC4R中枢通路及与迷走神经相关的外周机制发挥作用。

## ■ 5. 参考文献

[1] Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756.

[2] Pierce KL, Luttrell LM, Lefkowitz RJ. Seven-transmembrane receptors. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(9):639-650.

[3] Perez-Tilve D, Zhang F, Zhang Y, Lohman K, Sorrell J, Vick A, et al.. GIPR:GCGR co-agonism restores normal weight in obese rodents.. Molecular metabolism. 2026;108():102365.

[4] Li Q, Cheng W, Zhang J, Ran S, Yu H, Zhou W, et al.. Multi-omic profiling reveals Retatrutide alleviates adipose tissue fibrosis via metabolic reprogramming and tissue repair.. Diabetology &amp; metabolic syndrome. 2026;18(1):.

[5] Briand F, Le Cudennec C, Grasset E, Breyner N, Bigot C, Dillard P, et al.. Retatrutide Shows Multiple Metabolic Benefits in Diet-Induced Obese MASH Mouse and Hamster Models.. Obesity (Silver Spring, Md.). 2026;34 Suppl 1(Suppl 1):43-53.

[6] Hitaka K, Sugawara T, Matsumoto M, Nio Y. Efficacy of GLP-1 analog peptides, semaglutide, tirzepatide, and retatrutide on MC4R deficient obesity and their comparison.. International journal of obesity (2005). 2026;50(4):928-937.

■1.背景介绍Retatrutide(T76279)，CAS:2381089-83-2是一种单分子三重调节剂，可作用于胰

■ 【TargetMol 明星分子】- Retatrutide: 多靶点调控肥胖代谢的创新三重激动剂

■1.背景介绍Retatrutide(T76279)，CAS:2381089-83-2是一种单分子三重调节剂，可作用于胰高血糖素受体（GCGR）、胰高血糖素依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）与胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）。其被描述为上述受体的三重激动剂，同时亦被报道可抑制GCGR、GIPR与GLP-1R，提示其具有与配体偏向和通路偏向一致的情境依赖性作用方式。上述受体

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Retatrutide（CAS:2381089-83-2）作为GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂，激活cAMP/PKA/EPAC通路，在多种肥胖模型中剂量依赖性降低体重、改善胰岛素抵抗、减轻脂肪组织炎症与纤维化，并在MC4R缺失模型中仍有效，展现多受体协同调控代谢的潜力。

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