## ■ 1. 背景介绍

Quisinostat (T6055)，CAS: 875320-29-9 是一款第二代组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，具有明显的I类偏好特征。其对HDAC1的抑制最强（IC50 = 0.11 nM），对HDAC2、HDAC4、HDAC10与HDAC11具中等效力，对HDAC3、HDAC5、HDAC8与HDAC9具有超过30倍的选择性，而对HDAC6与HDAC7的效力最低。通过抑制这些同工酶的金属依赖去乙酰化活性，Quisinostat 促进组蛋白赖氨酸高乙酰化，松弛染色质并重塑转录程式。鉴于其对HDAC6活性较弱，预期细胞表型主要来自核内染色质调控，而非与α-微管蛋白去乙酰化相关的胞质事件。

在作用机制上，Quisinostat 优先抑制HDAC1，可用于解析与HDAC1/2相关的共抑制复合体（如NuRD、CoREST、Sin3）所维系的启动子与增强子抑制状态。H3/H4尾部高乙酰化通常提升可及性并招募乙酰赖氨酸识别蛋白，进而解除对细胞周期、凋亡与自噬等基因座的压制。就凋亡而言，HDAC抑制常见地上调促凋亡因子与CDK抑制因子（如CDKN1A/p21），推动半胱天冬酶级联与细胞周期停滞[1,2]。在自噬方面，乙酰化敏感的转录网络影响ULK1复合体、Beclin 1与多种ATG因子，并与mTOR等营养感知轴交叉，使Quisinostat 能在转录层面调节自噬通量[1,2]。由于其对HDAC6活性较弱，经由微管乙酰化改变自噬体运输的效应相对不显著，而核内基因表达变化更为关键。

在信号通路层面，Quisinostat 通过将HAT/HDAC平衡推向高乙酰化，改变增强子–启动子通信与转录动力学；在凋亡与自噬通路中，这种表观遗传重编程可重塑BCL-2家族表达、促发线粒体外膜通透化倾向，并调整自噬调控因子的表达，从而将染色质状态与细胞命运决定相连接[1,2]。

研究应用方面，Quisinostat 是解析HDAC同工酶功能、尤其聚焦HDAC1抑制轴的高亲和化学探针。其适用于：利用ChIP-seq（H3K27ac/H3K9ac）与ATAC-seq绘制乙酰化与可及性图谱；结合RNA-seq解析转录输出；量化凋亡与自噬指标（半胱天冬酶活化、BCL-2家族转录变化、LC3-II与p62动态）；以及通过与HDAC6相关表型对照区分核内与胞质HDAC功能。依托其明确的同工酶效力梯度，可开展构效–功能研究、同工酶补救/敲降配合实验与时间分辨给药以解析直接与继发性转录效应，进而以HDAC1为抓手精准操控细胞系统中的凋亡与自噬表观遗传调控。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Leveraging patient derived models of FGFR2 fusion positive intrahepatic cholangiocarcinoma to identify synergistic therapies

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▲ 肝内胆管癌（ICC）患者来源FGFR2融合阳性异种移植瘤（PDX）、类器官（PDO）及细胞系（PDC）模型DUC18828的建立。

Quisinostat (T6055) 被描述为“pan-HDAC inhibitor”，并在筛选中与pemigatinib表现出协同效应，且“在DUC18828细胞系、类器官以及体内皮下异种移植模型中得到验证”。在患者来源细胞模型中，“Quisinostat与pemigatinib在PDC-DUC18828与PDO-DUC18828模型上对细胞活力具有协同效应”。一致地，在PDC中pemigatinib“使quisinostat的IC50降低超过50%，由约71 nM降至约31 nM”，在PDO中剂量反应“左移”，提示“quisinostat的IC50显著下降”。体内实验显示，联合给药“使肿瘤生长抑制59.4%”，而单用pemigatinib为23.8%，单用Quisinostat为15.1%。机制上，联合“诱导显著的增殖抑制”，Ki-67阳性细胞在PDC降至约30%、在PDO降至约40%，并且“显著增加细胞凋亡比例”。信号通路分析表明，Quisinostat单药“导致FGFR2、FRS2、MEK和ERK活化增加”，而联合用药“抑制FGFR2、FRS2、MEK和ERK活性”。[3]

### ■ 2.2 TRIM21 promotes astrocyte-mediated neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis by stabilizing RGMa via K33-linked ubiquitination.

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▲  RGMa在多发性硬化（MS）患者及实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠中表达上调，且主要定位于星形胶质细胞。

Quisinostat (T6055) 被描述为具有穿越血脑屏障能力的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并且其抑制了TRIM21。在体内实验中，给予Quisinostat有效减轻了EAE的进展，同时在急性期缓解了EAE的病理改变。在体外原代星形胶质细胞中，Quisinostat使TRIM21、RGMa和CCL2的蛋白表达发生相应调控，这与其抑制TRIM21的作用一致。研究还通过CCK-8实验确定了Quisinostat的最优使用浓度。上述结果表明，Quisinostat通过抑制TRIM21并调控星形胶质细胞相关炎性分子，与EAE模型中疾病特征的改善相关。[4]

### ■ 2.3 Macrophage TRIM21 Inhibition Ameliorates Murine Acute Pancreatitis via PHB2-Mediated Mitochondrial Stabilization.

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▲  TRIM21通过其卷曲螺旋结构域与PHB2结合，并促进K11连接泛素化依赖性蛋白酶体降解。

Quisinostat (T6055) 被描述为TRIM21抑制剂，其在急性胰腺炎中的作用主要通过抑制巨噬细胞TRIM21实现，并与其对巨噬细胞TRIM21-PHB2轴的作用相关。在L-精氨酸模型中，Quisinostat 显著降低血清淀粉酶，减轻胰腺水肿并降低胰腺与体重比。组织学显示其减少水肿、降低炎性细胞浸润并限制腺泡坏死。Quisinostat 下调胰腺、血清及支气管肺泡灌洗液中的IL-1β和TNF-α，提示抑制炎症级联，同时减弱巨噬细胞促炎极化。在受腺泡细胞上清刺激的骨髓来源巨噬细胞中，Quisinostat 恢复PINK1、Parkin与LC3B-II并降低p62，表明线粒体自噬通量增强。这些协同作用打断系统性炎症级联，带来多器官保护并延缓急性胰腺炎的病理进展。[5]

### ■ 2.4 High-throughput screening identifies the activity of histone deacetylase inhibitors in patient-derived models of soft tissue sarcoma.

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▲ Quisinostat与多柔比星对细胞死亡及增殖通路的影响。

Quisinostat (T6055) 在未分化多形性肉瘤模型中表现出低纳摩尔活性，2D测得的IC50为14.8–26.89 nM。与多柔比星的联用显示协同作用，平均ZIP为1.02–15.65，ZIP最大值为3.98–33.71，并在SHEF_UPS01与IEC-56中显著增加Caspase 3/7阳性的凋亡细胞。协同最显著于低剂量Quisinostat条件下，包括SHEF_UPS01的ZIP max 27.39与IEC-56的33.71（对应100 nM多柔比星联用10 nM或3 nM Quisinostat），同时SHEF_UPS03与SHEF_UPS04分别达到16.99与22.59；对应的平均ZIP在SHEF_UPS01（15.65）、SHEF_UPS04（12.68）与IEC-56（15.58）均超过10。体内研究中，Quisinostat单药及其与多柔比星联用均显著降低肿瘤体积，其中Quisinostat组为84.3 ± 13.1 mm3，联用组为49.2 ± 10.2 mm3。在平滑肌肉瘤细胞系中，Quisinostat同样表现出强活性（IC50 5.82–31.32 nM），并在低剂量与多柔比星联用时呈现协同趋势，多数模型ZIP max为12.34–15.66。基因表达分析显示，Quisinostat处理后FOSL1下调，EPAS1、AMOT与FOXO1上调。[6]

## ■ 3. 结语

Quisinostat作为第二代组蛋白去乙酰化酶抑制剂，优先抑制HDAC1，促进组蛋白赖氨酸的高乙酰化，从而松弛染色质并重塑转录程式。文献报道其通过表观遗传机制调控凋亡与自噬通路，且在与pemigatinib、多柔比星等药物联合时表现出显著的协同抗肿瘤活性。此外，Quisinostat通过抑制TRIM21调节炎症及神经炎症反应。未来研究可聚焦其HDAC1选择性优势，精准操控细胞命运表观遗传调控，拓展其在癌症联合治疗及免疫神经疾病中的应用潜力。

## ■ 4. Q&A

Q1: Quisinostat的主要分子靶点及作用机制是什么？

A1: Quisinostat主要抑制HDAC1的金属依赖去乙酰化活性，促进组蛋白赖氨酸高乙酰化，松弛染色质结构，重塑转录程式，进而调控凋亡和自噬通路。

Q2: 文献中如何描述Quisinostat与其他抗癌药物的协同作用？

A2: Quisinostat与pemigatinib在FGFR2融合阳性肝内胆管癌模型中表现出协同抑瘤及促进细胞凋亡的效果；与多柔比星在软组织肉瘤模型中协同增强调亡细胞比例，显著降低肿瘤体积。

Q3: Quisinostat在炎症及神经炎症疾病中有哪些作用？

A3: Quisinostat通过抑制TRIM21调节星形胶质细胞相关炎症因子，缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎进展；在急性胰腺炎模型中抑制巨噬细胞TRIM21-PHB2轴，减轻炎症反应并促进线粒体自噬。

## ■ 5. 参考文献

[1] Bolden JE, Peart MJ, et al. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):769-784.

[2] Falkenberg KJ, Johnstone RW, et al. Histone deacetylases and their inhibitors in cancer, therapeutic implications. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(9):673-691.

[3] Lidsky M, Wang Z, Lu M, Liu A, Hsu S, McCall S, et al.. Leveraging patient derived models of FGFR2 fusion positive intrahepatic cholangiocarcinoma to identify synergistic therapies. npj Precision Oncology. 2022;6(1):.

[4] Zhang S, Wang Z, Cheng R, Yang X, Jiang A, Zhu L, et al.. TRIM21 promotes astrocyte-mediated neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis by stabilizing RGMa via K33-linked ubiquitination.. Journal of neuroinflammation. 2026;23(1):.

[5] Xu Y, Sun Y, Zhou X, Song K, Yin C, Wang Z, et al.. Macrophage TRIM21 Inhibition Ameliorates Murine Acute Pancreatitis via PHB2-Mediated Mitochondrial Stabilization.. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany). 2026;13(19):e17877.

[6] Danks M, Manasterski P, Beetham H, Dawson J, Elliott R, Culley J, et al.. High-throughput screening identifies the activity of histone deacetylase inhibitors in patient-derived models of soft tissue sarcoma.. Cancer biology &amp; therapy. 2025;26(1):2589666.

■1.背景介绍Quisinostat(T6055)，CAS:875320-29-9是一款第二代组蛋白去乙酰化酶（HDAC

■ 【TargetMol 明星分子】- Quisinostat: 精准抑制HDAC1，驱动染色质重塑与细胞命运调控的利器

■1.背景介绍Quisinostat(T6055)，CAS:875320-29-9是一款第二代组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，具有明显的I类偏好特征。其对HDAC1的抑制最强（IC50=0.11nM），对HDAC2、HDAC4、HDAC10与HDAC11具中等效力，对HDAC3、HDAC5、HDAC8与HDAC9具有超过30倍的选择性，而对HDAC6与HDAC7的效力最低。

新闻资讯

Quisinostat(T6055)是第二代HDAC抑制剂，优先靶向HDAC1(IC50=0.11nM)，通过促进组蛋白高乙酰化重塑转录，调控凋亡与自噬。文献证实其与pemigatinib及多柔比星联用产生显著协同抗肿瘤效应，并抑制TRIM21减轻神经炎症及急性胰腺炎损伤，展现多领域治疗潜力。

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