## ■ 1. 背景介绍

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▲ Floxuridine (T0964)，CAS: 50-91-9的化学结构式

Floxuridine (T0964)，CAS: 50-91-9 是一种核苷类抗代谢物/类似物，通过不可逆性机制抑制胸苷酸合成酶，从而干扰DNA/RNA合成并诱发凋亡通路。进入细胞后，Floxuridine 经由胸苷激酶磷酸化为其单磷酸形式（氟脱氧尿苷酸），与5,10-亚甲基四氢叶酸共同形成与胸苷酸合成酶的紧密三元复合物，阻断dTMP的从头合成，导致dTTP库耗竭、复制叉停滞以及“无胸苷”状态下的DNA断裂和细胞毒性[1,2]。由此引发的复制应激通过经典的DNA损伤反应网络放大，包括ATR/CHK1与p53相关轴，最终汇入线粒体凋亡与半胱天冬酶激活，这与其在“凋亡”通路中的定位一致。

在DNA/RNA合成通路内，Floxuridine 主要影响的关键节点包括胸苷酸合成酶、依赖叶酸的一碳供体以及需要平衡dNTP库的DNA聚合酶系统。通过耗竭dTMP/dTTP并增加错配掺入事件，Floxuridine 重塑核苷酸代谢平衡，进而揭示对DNA修复、复制叉保护与细胞周期检查点的依赖性。这使其成为模拟复制应激、解析胸苷酸合成酶功能、并在核苷酸失衡后描绘凋亡激活过程的有力研究工具。

其通路注释亦涵盖HSV与CMV等病毒体系以及抗菌学场景。作为胸苷类似物，Floxuridine 可由宿主胸苷激酶活化；在病毒学研究中，常用于考察依赖核苷酸补救与DNA聚合活动的DNA病毒如何响应dTMP匮乏。在同时纳入病毒蛋白酶节点的通路绘图实验里，Floxuridine 选择性调制DNA/RNA合成分支，有助于解析病毒生命周期的阶段性脆弱点。在微生物学中，抑制细菌胸苷酸合成酶依赖的dTMP生成，为研究必需的DNA合成过程与与核苷酸代谢相关的抗菌敏感性提供化学探针。

在多种细胞系统中，Floxuridine 可用于：构建可控的dTTP耗竭以定量dNTP稳态；在复制应激下富集S期群体；诱导凋亡以解析半胱天冬酶通路；开展针对胸苷酸合成酶、叶酸循环、ATR/CHK1或DNA修复依赖性的遗传/化学合成致死筛选；以及剖析HSV/CMV复制对宿主核苷酸通路的依赖性。其明确、贴近酶学起点的作用模式，为DNA复制、凋亡与宿主–病原相互作用的系统生物学建模提供了高可重复性的扰动[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Interaction of Intestinal Nucleoside Transporter hCNT2 with Amino Acid Ester Prodrugs of Floxuridine and 2-Bromo-5,6-dichloro-1-.BETA.-D-ribofuranosylbenzimidazole

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![003.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/8334e239364aae647e724506dadb77df.png)

▲ 核苷及其类似物，以及 BDCRB、FUdR 氨基酸酯前药化学结构。 上半部分为母体核苷 / 核苷类似物：BDCRB、氟尿苷（FUdR）、腺苷（Adenosine）、肌苷（Inosine）； 下半部分为位点修饰前药：BDCRB 5'- 位氨基酸单酯、FUdR 5'- 位氨基酸单酯、FUdR 3'- 位氨基酸单酯、FUdR 3',5'- 双氨基酸酯；R 代表氨基酸侧链，可选缬氨酸、D - 缬氨酸、苯丙氨酸、D - 苯丙氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、赖氨酸。

Floxuridine (T0964) 是一种含氟的嘧啶类核苷药物。在本研究针对人浓缩型核苷转运体 hCNT2 的相互作用评估中，Floxuridine 对该转运体介导的底物摄取表现出显著抑制作用。具体而言，Floxuridine 使 [3H]-inosine 与 [3H]-adenosine 的摄取量降至对照的 60–70%，显示其在所用检测条件下对 hCNT2 活性具有明确的抑制效果。上述结果来自对核苷衍生物与 hCNT2 作用方式的实验观察，表明 Floxuridine 能影响实验所采用的两种核苷示踪底物的摄取。对两种底物均达到相近幅度的抑制，提示在该实验体系中 Floxuridine 对 hCNT2 依赖的摄取过程产生了一致而可量化的影响，从而为其与该转运体的功能性相互作用提供了直接的实验证据。[3]

### ■ 2.2 Enhanced Cancer Cell Growth Inhibition by Dipeptide Prodrugs of Floxuridine: Increased Transporter Affinity and Metabolic Stability

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/e7b3761ea8ccdb64d98959adaa3a20a8.png)

Floxuridine (T0964) 在本文中被描述为相较于5-FU具有更强的抑制细胞增殖能力，多项研究报告其对细胞增殖的抑制可高出5-FU 10至100倍。证据同时指出，Floxuridine 在包括肝脏在内的多种组织中会被胸苷磷酸化酶迅速转化为5-FU，而这种全身给药后的代谢转换已被证明会损害Floxuridine 的效能。本研究中，作者描述了Floxuridine 的二肽单酯前药的合成、表征与稳定性评估，并设计与测试了六种用于寡肽转运体靶向递送的二肽前药基团。上述内容共同呈现出Floxuridine 显著的抗增殖特性以及其存在的代谢转化问题，并据此展开二肽化修饰的策略，通过对前药的合成与稳定性表征来探讨提升母体化合物递送与代谢表现的途径。[4]

### ■ 2.3 Skin-penetrating peptides derived from computational simulation improve transdermal absorption and facilitate topical treatment of melanoma.

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![006.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/1fba4bc46b664d680a8d3a8e79ecf394.jpg)

▲ 多种细胞穿透肽（CPP）体外跨膜转运能力评价。 A 不同 CPP 标记 FAM 荧光分子在 5 小时内跨膜累积透过量时间曲线，Transportan、Penetratin、Pep-1 展现最强时间依赖性累积转运效率，游离 FAM 几乎无穿透能力。 B 各多肽表观渗透系数（Papp）定量统计：Transportan 与 Penetratin 的表观渗透系数显著高于其余所有多肽，为穿透活性最优序列；、**、**** 代表统计学显著性差异，ns 表示无统计学差异。

Floxuridine (T0964) 被描述为可由胸苷磷酸化酶转化为5‑氟尿嘧啶的其代谢物，并通过抑制胸苷酸合成酶以及其代谢物并入RNA与DNA而发挥抗肿瘤作用。研究利用4‑氨基丁酸作连接基，经酯化与“点击化学”两步法合成了异构的Floxuridine‑589WP缀合物。在B16F10黑色素瘤细胞中，Floxuridine降低了活细胞密度，且与中间体Floxuridine‑Mal相比，Floxuridine‑589WP显示更强的抑制作用，IC50约为15 μmol/L；应用Floxuridine及其缀合物均可观察到死亡细胞。Floxuridine自缀合物的释放由与连接臂之间酯键的断裂所控制，在生理pH下呈缓慢释放、弱碱条件下更快速释放，并且猪肝酯酶以浓度依赖方式加速释放。在富含酯酶的肿瘤组织环境中，Floxuridine可迅速释放，并以缀合与游离两种形式发挥抗肿瘤效应。体内实验中，外用0.5% Floxuridine‑589WP凝胶相较所有其他组显著抑制皮下黑色素瘤生长；缀合提高了Floxuridine的经皮渗透，从而在仅为2.5% Floxuridine凝胶五分之一浓度时实现更强效应。缀合物的持续释放还使与相同剂量的游离Floxuridine相比刺激性更低。[5]

## ■ 3. 结语

Floxuridine通过与胸苷酸合成酶形成共价三元复合物，机制性地阻断了dTMP的从头合成，导致dTTP耗竭、复制叉停滞和DNA损伤，进而通过ATR/CHK1及p53途径激活细胞凋亡。文献报道了Floxuridine对核苷转运体hCNT2的显著抑制作用、相较5-FU更强的抗增殖活性，以及通过二肽前药和皮肤穿透肽缀合物提升递送效率和抗肿瘤效果。未来研究可聚焦于利用Floxuridine模拟复制应激，解析DNA修复与细胞周期依赖性，优化药物递送策略，并拓展其在抗病毒和抗菌领域的应用潜力。

## ■ 4. Q&A

Q1: Floxuridine的主要靶点及作用机制是什么？

A1: Floxuridine主要通过与5,10-亚甲基四氢叶酸形成共价三元复合物，机制性地不可逆抑制胸苷酸合成酶，阻断dTMP的从头合成，导致dTTP耗竭、复制应激及凋亡激活。

Q2: 文献中Floxiuridine对核苷转运体hCNT2有何影响？

A2: Floxuridine显著抑制hCNT2介导的核苷底物摄取，使[3H]-肌苷和[3H]-腺苷的摄取量降至对照的60–70%，证明其与hCNT2有直接的功能性相互作用。

Q3: 有哪些策略被用来提升Floxuridine的递送和疗效？

A3: 研究合成了针对寡肽转运体的二肽单酯前药以增强代谢稳定性和转运亲和力；同时利用皮肤穿透肽缀合物（如Floxuridine-589WP）提高经皮吸收和抗肿瘤效果，且降低刺激性。

## ■ 5. 参考文献

[1] Longley DB, Harkin DP, et al. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat Rev Cancer. 2003;3(5):330-338.

[2] Carreras CW, Santi DV, et al. The catalytic mechanism and structure of thymidylate synthase. Annu Rev Biochem. 1995;64:721-762.

[3] Shin H, Kim J, Vig B, Song X, Drach J, Amidon G. Interaction of Intestinal Nucleoside Transporter hCNT2 with Amino Acid Ester Prodrugs of Floxuridine and 2-Bromo-5,6-dichloro-1-.BETA.-D-ribofuranosylbenzimidazole. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2006;29(2):247-252.

[4] Tsume Y, Hilfinger J, Amidon G. Enhanced Cancer Cell Growth Inhibition by Dipeptide Prodrugs of Floxuridine: Increased Transporter Affinity and Metabolic Stability. Molecular Pharmaceutics. 2008;5(5):717-727.

[5] Du S, Wang H, Geng F, Zhang Z, Liu C, Lu W, et al.. Skin-penetrating peptides derived from computational simulation improve transdermal absorption and facilitate topical treatment of melanoma.. Acta pharmaceutica Sinica. B. 2026;16(2):1140-1154.

■1.背景介绍▲Floxuridine(T0964)，CAS:50-91-9的化学结构式Floxuridine(T096

Floxuridine: 靶向胸苷酸合成酶，揭示核苷酸代谢与凋亡机制的关键利器

■1.背景介绍▲Floxuridine(T0964)，CAS:50-91-9的化学结构式Floxuridine(T0964)，CAS:50-91-9是一种核苷类抗代谢物/类似物，通过不可逆性机制抑制胸苷酸合成酶，从而干扰DNA/RNA合成并诱发凋亡通路。进入细胞后，Floxuridine经由胸苷激酶磷酸化为其单磷酸形式（氟脱氧尿苷酸），与5,10-亚甲基四氢叶酸共同形成与胸苷酸

人工智能

Floxuridine（CAS:50-91-9）是一种核苷类抗代谢物，通过不可逆抑制胸苷酸合成酶阻断DNA合成并诱导凋亡。文献证实其显著抑制hCNT2转运体活性，抗增殖效力较5-FU高10-100倍。二肽前药与皮肤穿透肽缀合物（Floxuridine-589WP）可提升递送效率与经皮吸收，为肿瘤治疗、抗病毒及抗菌研究提供高价值工具。

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