## ■ 1. 背景介绍

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▲ BMS-202 (T3146)，CAS: 1675203-84-5 的化学结构式

BMS-202 (T3146)，CAS: 1675203-84-5 是一种小分子拮抗剂，可抑制PD-1/PD-L1蛋白–蛋白相互作用，用作化学生物学探针以解除免疫抑制性检查点，从而在免疫–靶细胞体系中调控与凋亡相关的结局。其作用机制为选择性结合PD-L1并阻断其与T细胞表面的PD-1结合，打破本应在细胞–细胞接触处形成的协同抑制突触。该类小分子能够稳定PD-L1于阻断PD-1结合面的构象，使协同抑制信号失活，进而对抗T细胞受体近端的负调控。

PD-1/PD-L1通路是典型的协同抑制轴。PD-1胞质端含ITIM与ITSM基序，受PD-L1结合后募集SHP类磷酸酶（尤其SHP2），导致CD28及TCR近端组件去磷酸化，进而削弱PI3K/Akt与Ras/MEK/ERK级联，并抑制NF-κB与mTOR输出，表现为增殖与细胞因子分泌下降、细胞毒功能受限，以及效应T细胞对凋亡的易感性上升[1,2]。在共培养体系中，检查点被阻断后可恢复TCR/CD28信号与效应功能，并通过重启细胞毒程序使表达PD-L1的靶细胞发生半胱天冬酶依赖性凋亡。

通过在配体侧面阻断PD-1/PD-L1相互作用，BMS-202防止PD-1磷酸化与SHP2募集，维持TCR/CD28通路组件的磷酸化状态，重启下游PI3K/Akt与MAPK信号。功能层面可检测到早期活化标志（如CD69）上调、转录读出（NFAT/AP-1报告）增强、细胞因子（如IL-2、IFN-γ）增加，以及靶细胞杀伤增强；后者可通过靶细胞caspase-3/7活化或Annexin V阳性来量化。由此，BMS-202将检查点阻断与效应细胞及靶细胞的凋亡表型相联结。

BMS-202适用于多层次研究：在生化体系用于PD-1/PD-L1结合与置换实验；在细胞共培养与离体模型解析检查点对T细胞活化的控制，并结合磷酸化流式或磷酸蛋白组学描绘信号节点。它有助于阐明PD-1/PD-L1与存活途径（如PI3K/Akt下游Bcl-2家族调控）的交叉，以及靶细胞凋亡执行机制。同时，BMS-202作为打破表面蛋白–蛋白相互作用的小分子范例，支持对PD-L1构象状态的结构指导研究，并可与其他通路调节剂联用以绘制PD-1/PD-L1–凋亡网络中的遗传交互图谱[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 PD-L1 dimerisation induced by biphenyl derivatives mediates anti-breast cancer activity via the non-immune PD-L1–AKT–mTOR/Bcl2 pathway

![002.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/7f9d7df0a19e5c4cd90ce1b2bcb74318.png)

BMS-202 (T3146) 被描述为一种含联苯骨架的化合物，在无免疫细胞（如T细胞）参与的条件下对肿瘤细胞表现出中等程度的细胞毒性，指示其作用中包含非免疫通路成分。于本研究的实验体系中，BMS-202 被用作阳性对照，用以标定和比对新合成联苯化合物的体外细胞毒性强度。研究采用 CCK-8 方法评估肿瘤细胞活性，并明确以 BMS-202 与紫杉醇作为阳性对照，从而为不同化合物在多种细胞系中的活性评估提供参考基线。文中同时记录了 BMS-202 的试剂来源，说明其从商业渠道购得，以确保实验评估所需的质量与可得性。以上内容共同表明，BMS-202 既作为细胞毒性测定的参照化合物使用，也是已知在缺乏免疫细胞参与时仍具有中等细胞毒效应的联苯类分子示例。[3]

### ■ 2.2 Intracellular Localization of PD-L1 in Rab10-positive Open Tubular Endosome System of Cancer Cells

![003.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/fb61cadee8043389d55bed6bfc310136.png)

![004.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/f60f6b809de9c8f707b81ba810bcaa40.jpg)

▲ 免疫荧光共定位观察 PD-L1 与内体标记蛋白 Rab10、Rab5 的胞内共定位情况。(A) GFP 标记 PD-L1（绿色）与 mScarlet 标记 Rab10（红色）荧光及合并图；(B) GFP 标记 PD-L1（绿色）与 mCherry 标记 Rab5（红色）荧光及合并图。箭头指示共定位点状囊泡结构，三角箭头指示丝状突起结构，右下角标尺为统一比例尺。

BMS-202 (T3146) 在活细胞成像中迅速改变了PD-L1的亚细胞定位。在表达GFP-PD-L1的HeLaM细胞中，BMS-202处理30分钟后，细胞表面的PD-L1显著减少，同时携带PD-L1的Rab10阳性小管结构消失；与此同时，PD-L1在Rab5阳性小囊泡中的信号增加，指向早期内体的再分布。继续处理120分钟后，PD-L1阳性囊泡在核周区聚集，并有一部分与溶酶体标记物共定位，支持其进入降解相关区室的过程。综合这些观察，结果提示BMS-202促使二聚化的PD-L1经网格蛋白介导的内吞途径被内化，并进一步送往溶酶体。研究还评估了在BMS-202作用下CMTM6过表达对PD-L1定位的影响。CMTM6过表达使PD-L1保留在质膜及Rab10阳性的开放性小管内体系统中，从而对抗BMS-202所引发的再分布。上述结果共同描绘了BMS-202诱导的细胞内动态：表面PD-L1减少、Rab10阳性PD-L1小管消失、在Rab5阳性囊泡中累积，并走向溶酶体途径；同时表明在CMTM6过表达背景下，PD-L1可被维持于细胞表面与Rab10相关小管系统中，从而抵消BMS-202的作用。[4]

## ■ 2.3 Oxygen-carrying nanovaccine potentiates cancer immunotherapy for heterogeneous solid tumors

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![006.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/90d763421dfca85595a89ee0eb19f642.jpg)

▲ 脂质体纳米粒理化性质表征。(A) Lipo-BMS 与 2P@Lipo-BMS-NBs-O₂包封率（EE）及载药量；# 代表组间具有统计学差异。(B) pH 5.5、6.5、7.4 条件下药物体外释放曲线。(C) 各组纳米粒粒径分布。(D) 各组 Zeta 电位。(E) 2P@Lipo-BMS-NBs-O₂静置 4 h 与 168 h 外观照片及对应 PDI 值。(F) 透射电镜图：①Lipo-BMS、②Lipo-BMS-NBs-O₂、③2P@Lipo-BMS-NBs-O₂，可见典型囊泡结构。

BMS-202 (T3146) 在本研究中被明确为一种PD-1/PD-L1抑制剂。作者确定BMS-202的最低有效剂量为180 nM，且该浓度对小鼠脾细胞仍属安全。在含氧纳米气泡的脂质体体系中，BMS-202的包封效率在各类制剂中均高于80%，且引入氧纳米气泡并未改变其包封效率。研究分别在pH 5.5、6.5与7.4条件下评估了BMS-202的释放行为，结果显示在pH 7.4时渗漏率最低，而酸度升高会加速药物释放，提示酸性肿瘤微环境将促进BMS-202的外泄并有助于其在肿瘤组织中的富集。理化表征方面，负载BMS-202会使颗粒粒径增加，其中2P@Lipo-BMS与2P@Lipo-BMS-NBs-O2的平均水合粒径分别为137.8 nm与147.7 nm。此外，研究者指出，不同组间的ζ电位差异部分来源于BMS-202所带的负电荷。上述结果共同表明，BMS-202具备检查点抑制功能，明确了体外有效且对脾细胞安全的剂量范围，并阐明了其在所用纳米载体中的关键制剂学特征，包括高包封率、在酸性环境中更有利的pH响应释放行为，以及对粒径与表面电荷的可预期影响。[5]

### ■ 2.4 Synthesis and Anti-Tumor Evaluation of Carboranyl BMS-202 Analogues-A Case of Carborane Not as Phenyl Ring Mimetic.

![007.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/b6baec2d8dd27db2b3f894f11a88d639.png)

![008.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/cdb2d2c19639742ccdb3faf89e282f0d.jpg)

▲ 两种碳硼烷取代有机小分子化合物的单晶 X 射线衍射分子结构图，黄色多面体为闭式十二硼烷笼（o - 碳硼烷），绿色椭球为结晶溶剂氯离子，彩色椭球代表各原子热振动椭球。

BMS-202 (T3146) 被描述为首个非肽类小分子PD-L1抑制剂，已有的X射线结构研究显示其可结合二聚体PD-L1的疏水口袋，并可诱导PD-L1内吞以及阻断PD-1/PD-L1相互作用。本研究中，作者将BMS-202对接至PD-L1二聚体的结合口袋，基于晶体学PD-L1结构进行评价；对接结果表明，BMS-202的联苯基可以被该口袋狭窄的缝隙所容纳。结合文中引用的结构证据与本研究提供的对接分析，可以勾勒出BMS-202的作用方式：其进入并匹配二聚体PD-L1疏水缝隙的几何特征，联苯基与口袋构型相容，从而实现对PD-1/PD-L1相互作用的功能性阻断，并伴随PD-L1的内吞事件。这些发现共同强调了BMS-202在二聚体PD-L1疏水位点的定位与适配性，以及与之相关的信号通路拦截效应。[6]

### ■ 2.5 Targeting PD-L1 with BMS-202 Enhances Antitumor Cytokine and Cytotoxic T-Lymphocyte Responses in C57BLx/6 Mouse Lung Carcinogenesis.

![009.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/0f10b317b042c9f91c06942f9dcd4703.png)

![010.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/4cb99dc9b1aab018d4d6dbd134ff0e9c.jpg)

▲ 两种化合物梯度浓度处理后的细胞活力检测结果。(A) 化合物 A；(B) 化合物 B。横坐标为药物浓度（μM），纵坐标为细胞存活率百分比；0 μM 为空白对照组，*** 表示与对照组相比差异具有极显著统计学意义。A 组细胞活力随药物浓度升高呈明显浓度依赖性下降，B 组仅在 20 μM、40 μM 高浓度下出现显著抑制效果。

BMS-202 (T3146) 被描述为一种小分子PD-L1抑制剂，并在体内外模型中评估其对肺癌发生发展的作用。在CMT167细胞中，BMS-202使细胞活力在0–40 μM范围内从98.1%下降至30.1%。在小鼠皮下肿瘤模型中，BMS-202显著降低肿瘤重量，30 mg/kg与60 mg/kg组的平均肿瘤重量分别为609 ± 41.5 mg与371.88 ± 47.5 mg。随剂量增加，凋亡显著上升：30 mg/kg时为35 ± 2.1%，60 mg/kg时达57.6 ± 3.4%；同时，半胱天冬酶-3活性增强，折叠变化分别为2.8 ± 0.24与3.82 ± 0.2。基因层面亦显示促凋亡信号被激活：Bad、Bax、Apaf1表达分别升至2.78 ± 0.16、3.48 ± 0.2、3.1 ± 0.34；而Bcl2与Bcl-xl分别降至0.38 ± 0.07与0.52 ± 0.09。肿瘤微环境中，CD3+CD8+细胞毒性T细胞比例由6.8 ± 1.2%升至26.2 ± 3.1%，PD-1阳性CD8+ T细胞比例由77.4 ± 5.7%降至39.6 ± 3.2%。系统性炎性因子亦被上调：IFN-γ升至521.6 ± 32 pg/mL，TNF-α升至128 ± 11.9 pg/mL，IL-6升至191.4 ± 10.2 pg/mL。上述结果共同表明，BMS-202在该模型中体现出细胞毒性作用，启动并强化凋亡通路，同时增强与抗肿瘤相关的免疫特征。[7]

## ■ 3. 结语

BMS-202通过选择性结合PD-L1并阻断其与T细胞表面PD-1的结合，打破PD-1/PD-L1的协同抑制信号，维持TCR/CD28通路磷酸化状态，激活PI3K/Akt与MAPK下游信号，促进T细胞活化、细胞因子分泌及靶细胞凋亡。文献表明，BMS-202诱导PD-L1二聚化并经网格蛋白介导内吞，改变PD-L1的亚细胞定位，同时在无免疫细胞条件下对肿瘤细胞具备中等细胞毒性。体内外实验验证其抑制肿瘤生长、激活凋亡通路及增强细胞毒性T细胞浸润和促炎因子表达的作用。未来研究可结合BMS-202与其他通路调节剂进行联合治疗，深化PD-L1构象状态的结构研究，并优化纳米载体制剂以提升药物在肿瘤微环境中的靶向释放性能。

## ■ 4. Q&A

Q1: BMS-202调控免疫检查点的主要机制是什么？

A1: BMS-202选择性结合PD-L1，阻断其与T细胞表面PD-1的相互作用，防止PD-1磷酸化和SHP2募集，维持TCR/CD28信号分子的磷酸化状态，激活PI3K/Akt与MAPK下游信号，增强T细胞活化。

Q2: BMS-202如何影响PD-L1的细胞内定位？

A2: BMS-202促使PD-L1二聚化并经网格蛋白介导内吞，导致细胞表面PD-L1减少，Rab10阳性PD-L1小管消失，PD-L1积累于Rab5阳性早期内体，随后转运至溶酶体降解。CMTM6过表达则可使PD-L1保留于质膜及Rab10阳性管状内体系统，抵消BMS-202的作用。

Q3: BMS-202在肿瘤模型中表现出哪些作用？

A3: BMS-202在肿瘤模型中降低细胞活力和肿瘤重量，显著促进凋亡（包括半胱天冬酶-3活性增强），上调促凋亡基因表达，下调抗凋亡基因，增加细胞毒性CD8+ T细胞浸润，减少PD-1阳性CD8+ T细胞比例，并提升系统性促炎因子如IFN-γ、TNF-α和IL-6水平。

## ■ 5. 参考文献

[1] Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704.

[2] Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013;13(4):227-242.

[3] Zhang H, Zhou S, Shen C, Zhou Y, Wu C, Zhu M, et al.. PD-L1 dimerisation induced by biphenyl derivatives mediates anti-breast cancer activity via the non-immune PD-L1–AKT–mTOR/Bcl2 pathway. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2023;38(1):.

[4] Yamada R, Sakamoto R, Kawai K, Egami Y, Araki N. Intracellular Localization of PD-L1 in Rab10-positive Open Tubular Endosome System of Cancer Cells. Acta Histochem Cytochem. 2026;59(1):49-57.

[5] Tian J, Yang Z, Wan S, Shou C, Zhang L, Zhao Y, et al. Oxygen-carrying nanovaccine potentiates cancer immunotherapy for heterogeneous solid tumors. Mater Today Bio. 2026;37:102875.

[6] Yuan C, Li C, Ma C, Lin Y, Wang L, Hao G, et al.. Synthesis and Anti-Tumor Evaluation of Carboranyl BMS-202 Analogues-A Case of Carborane Not as Phenyl Ring Mimetic.. Molecules (Basel, Switzerland). 2025;30(24):.

[7] Rajab M, Shareef A, Smail S, Abdulqadir S, Jalal K, Janson C, et al.. Targeting PD-L1 with BMS-202 Enhances Antitumor Cytokine and Cytotoxic T-Lymphocyte Responses in C57BLx/6 Mouse Lung Carcinogenesis.. Cancer management and research. 2025;17():3087-3101.

■1.背景介绍▲BMS-202(T3146)，CAS:1675203-84-5的化学结构式BMS-202(T3146)，

BMS-202: 小分子阻断PD-1/PD-L1免疫检查点，激活抗肿瘤免疫与凋亡通路

■1.背景介绍▲BMS-202(T3146)，CAS:1675203-84-5的化学结构式BMS-202(T3146)，CAS:1675203-84-5是一种小分子拮抗剂，可抑制PD-1/PD-L1蛋白–蛋白相互作用，用作化学生物学探针以解除免疫抑制性检查点，从而在免疫–靶细胞体系中调控与凋亡相关的结局。其作用机制为选择性结合PD-L1并阻断其与T细胞表面的PD-1结合，打破本

其他

BMS-202 (CAS:1675203-84-5)是一种小分子PD-1/PD-L1抑制剂，通过选择性结合PD-L1阻断免疫检查点信号，激活T细胞抗肿瘤应答。研究表明其诱导PD-L1内吞降解，促进凋亡通路活化，增强CD8+ T细胞浸润及促炎因子分泌，在肺癌模型中显著抑制肿瘤生长，并具备纳米制剂递送潜力。

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