## ■ 1. 背景介绍

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/9e63eaa275a11146de299b1139b6671f.png)

▲ MCC950 (T3701)，CAS: 210826-40-7的化学结构式

MCC950 (T3701)，CAS: 210826-40-7 是一种高效力的小分子 NLRP3 炎症小体抑制剂，具有纳摩尔级活性（IC50 = 7.5–8.1 nM）。NLRP3 属于 NOD 样受体（NLR）家族，其炎症小体在两步信号下组装：首先由模式识别受体驱动的“预激”通过 NF-κB 提升 NLRP3 与前体 IL-1β 的表达；随后各种细胞应激（如钾离子外流、线粒体功能障碍或溶酶体损伤）触发 NLRP3 寻找并寡聚，募集衔接蛋白 ASC 与前体半胱天冬酶-1，组装成活性复合物。活化的半胱天冬酶-1剪切前体 IL-1β/IL-18 并裂解 gasdermin D，形成穿膜孔，引发焦亡并促进细胞因子释放，从而将危险信号转译为炎症效应 [2]。

MCC950 通过直接抑制 NLRP3 的活化，阻断炎症小体组装，进而抑制 ASC 聚集、半胱天冬酶-1 活化以及 IL-1β/IL-18 成熟。生化与结构研究提示，MCC950 结合 NLRP3 并限制其 ATP 酶驱动的构象转换，使传感器维持于非活化状态 [1]。在 NOD/NLR 通路层面，这种对 NLRP3 的特异性干预有助于在实验体系中清晰分辨预激（信号 1）与活化（信号 2）所贡献的环节与强度 [1,2]。

作为研究工具，MCC950 可在原代巨噬细胞、小胶质细胞、上皮/内皮模型、类器官及离体组织中实现时间可控的炎症小体抑制。常用指标包括 ASC 寡聚减少、半胱天冬酶-1 p20 降低、IL-1β/IL-18 分泌减少与 gasdermin D 裂解受限，为机制学研究提供相对于基因敲除的化学对照。在通路解析中，MCC950 被用于基准化不同刺激背景下的 NLRP3 依赖性，并将 NLRP3 驱动的效应与其他炎症小体平台区分开来 [1,2]。在疾病相关模型中，它有助于阐明 NLRP3 介导的细胞因子成熟与焦亡如何塑造组织稳态、屏障功能及髓系细胞表型，亦适用于剂量-反应、药效生物标志物确认（如 IL-1β、IL-18、gasdermin D 裂解）以及 NOD/NLR 通路药物发现中的基准化应用 [1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 CRID3, a blocker of apoptosis associated speck like protein containing a card, ameliorates murine spinal cord injury by improving local immune microenvironment

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![003.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/4bc1e0be329fd56b87413e45e4a503a9.jpg)

▲ Western blot 检测 CRID3 对脊髓损伤（SCI）小鼠焦亡通路蛋白表达的影响。A 为 ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18 蛋白电泳条带；B 灰度定量统计显示，SCI 模型组焦亡活化蛋白显著上调，CRID3 干预可明显抑制 ASC、活化 Caspase-1、成熟 IL-1β 与 IL-18 表达，减轻脊髓损伤后焦亡炎症反应。

MCC950 (T3701) 在本研究中被界定为可阻断ASC寡聚化的化合物，并用于评估其对小鼠脊髓损伤后局部免疫微环境的影响。研究在挫伤模型中，于损伤后立即开始腹腔注射给药，剂量为50 mg/kg，每日一次，共连续7天。在脊髓损伤后，MCC950 抑制了与炎性小体相关的ASC与caspase‑1的活化，同时下调了IL‑1β与IL‑18的活化水平。在细胞免疫谱方面，MCC950 使免疫细胞亚群发生有利变化，具体表现为抑制M1小胶质细胞以及Th1与Th1Th17分化，并促进M2小胶质细胞与Th2分化。与上述分子与细胞学改变相一致，研究还观察到组织学形态与行为学表现的改善。这些结果共同表明，MCC950 在该小鼠模型中降低了炎性小体信号与促炎介质的活化，伴随免疫细胞表型向较低炎性的方向重塑，并与更佳的组织结构与功能结局相对应。[3]

### ■ 2.2 Elevation of ISG15 promotes diabetic kidney disease by modulating renal tubular epithelial cell pyroptosis

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/f3d119cee3f5b7fcdd571be3e0ec700c.png)

![005.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/23daab51eab73277fdd218d06596aad1.jpg)

▲ 体内外实验验证 ISG15 缺失缓解 DKD 糖尿病肾病损伤。动物水平：ISG15 敲除（KO）降低 DKD 小鼠血尿素氮、尿白蛋白排泄率与空腹血糖，改善糖耐量；Masson、PAS 染色减轻肾脏纤维化与糖原沉积，下调肾损伤标志物 KIM1、纤维化蛋白 α-SMA/Vimentin 及炎症因子 Il6、Tnfa 等。细胞水平：高糖环境沉默 Isg15 可抑制肾小管上皮细胞损伤、间质转分化与炎症基因表达，证实 ISG15 是糖尿病肾病肾纤维化与炎症的促损因子。

MCC950 (T3701) 在肾小管上皮细胞中用于药理性阻断NLRP3，其预处理导致NLRP3信号通路被抑制。基于该实验体系，研究者进一步考察在ISG15驱动的条件下，这种阻断对细胞反应的影响。结果显示，MCC950处理削弱了由ISG15诱导的促纤维化效应，并降低了炎性细胞因子的产生，表明当NLRP3被抑制时，ISG15所引发的纤维化与炎症相关输出被减弱。综合来看，在肾小管上皮细胞中，MCC950作为NLRP3抑制剂，产生了两类明确结果：一是直接抑制NLRP3通路的活化读数，二是降低ISG15诱发的促纤维化活性并减少炎性细胞因子生成。研究同时将MCC950用于预处理以评估其对NLRP3通路即时激活的影响，也在ISG15刺激过程中加入以检测对下游纤维化与炎症相关表型的作用。这些证据共同表明，利用MCC950抑制NLRP3，能够在该细胞系统中削弱ISG15相关信号所导致的促纤维化与促炎性反应。[4]

### ■ 2.3 Cinnamaldehyde inhibits the NLRP3 inflammasome by preserving mitochondrial integrity and augmenting autophagy in Shigella sonnei-infected macrophages

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/ac01497a667f54e5a1ea0eb1ccedd04f.png)

![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/1e01ea4b8a05dcb4f7779592cbcddbd1.jpg)

▲ CA 剂量依赖性抑制 LPS 联合志贺氏菌诱导的细胞焦亡与炎症。CA 梯度处理显著降低上清 IL-1β 分泌，减少成熟 IL-1β、IL-18 焦亡剪切体释放；对 TNF、IL-6 无明显影响。人原代 PBMC 验证 CA 同样下调 IL-1β，且不引发细胞毒性（LDH 释放无升高），焦亡抑制剂 MCC950 作为阳性对照。

MCC950 (T3701) 被界定为NLRP3抑制剂。在本研究中，研究者先以LPS预处理J774A.1巨噬细胞，再以MCC950处理0.5小时，随后继续感染志贺氏菌S. sonnei 21小时。实验设计同样纳入人源PBMC：先以LPS预处理，再以MCC950处理0.5小时，之后进行21小时的S. sonnei感染。在针对焦亡相关读数的实验中，LPS预处理的J774A.1巨噬细胞同样在感染前以MCC950处理0.5小时。用于实验的MCC950 (T3701) 来自TargetMol。上述不同细胞模型与条件下，MCC950作为NLRP3抑制剂被纳入作者设定的感染流程之中。[5]

## ■ 3. 结语

MCC950通过直接结合NLRP3，抑制其ATP酶驱动的构象转换，阻断炎症小体的组装、ASC寡聚、半胱天冬酶-1活化及IL-1β/IL-18的成熟。文献报道显示，MCC950在多种模型中有效抑制炎症小体激活和促炎细胞因子产生，包括小鼠脊髓损伤、ISG15诱导的肾小管上皮细胞应激及志贺氏菌感染的巨噬细胞。这些研究揭示了MCC950调节免疫细胞表型、减轻纤维化与炎症、改善组织结构与功能的潜力。未来研究可聚焦于拓展MCC950在慢性炎症疾病中的治疗应用，优化基于生物标志物的剂量策略，并利用复杂组织及类器官模型深入解析NLRP3介导的病理机制。

## ■ 4. Q&A

Q1: MCC950抑制炎症小体活化的主要机制是什么？

A1: MCC950通过直接结合NLRP3，限制其ATP酶驱动的构象转换，阻断炎症小体组装、ASC寡聚、半胱天冬酶-1活化及IL-1β/IL-18的成熟。

Q2: MCC950在哪些实验模型中被证实具有调节炎症的作用？

A2: MCC950在小鼠脊髓损伤模型、ISG15诱导的肾小管上皮细胞以及志贺氏菌感染的巨噬细胞中表现出调节炎症的作用。

Q3: MCC950在脊髓损伤模型中如何影响免疫细胞表型？

A3: MCC950抑制促炎M1型小胶质细胞及Th1/Th1Th17分化，促进抗炎M2型小胶质细胞及Th2分化，伴随组织结构和功能的改善。

## ■ 5. 参考文献

[1] Coll RC, Robertson AAB, et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nat Med. 2015;21(3):248-255.

[2] Broz P, Dixit VM. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nat Rev Immunol. 2016;16(7):407-420.

[3] Chen Y, Wang S, Shi Y, Chen J, Ding S, Tang J, et al.. CRID3, a blocker of apoptosis associated speck like protein containing a card, ameliorates murine spinal cord injury by improving local immune microenvironment. Journal of Neuroinflammation. 2020;17(1):.

[4] Huang L, Chen X, Shao Y, Deng S, Wang C, Chen J, et al.. Elevation of ISG15 promotes diabetic kidney disease by modulating renal tubular epithelial cell pyroptosis. Clinical and Translational Medicine. 2025;15(6):.

[5] Hua K, Lin Y, Chiu H, Wong W, Ka S, Wu C, et al.. Cinnamaldehyde inhibits the NLRP3 inflammasome by preserving mitochondrial integrity and augmenting autophagy in Shigella sonnei-infected macrophages. Journal of Inflammation. 2024;21(1):.

■1.背景介绍▲MCC950(T3701)，CAS:210826-40-7的化学结构式MCC950(T3701)，CAS

MCC950: 精准抑制NLRP3炎症小体，解锁炎症调控新路径

■1.背景介绍▲MCC950(T3701)，CAS:210826-40-7的化学结构式MCC950(T3701)，CAS:210826-40-7是一种高效力的小分子NLRP3炎症小体抑制剂，具有纳摩尔级活性（IC50=7.5–8.1nM）。NLRP3属于NOD样受体（NLR）家族，其炎症小体在两步信号下组装：首先由模式识别受体驱动的“预激”通过NF-κB提升NLRP3与前体IL

其他

MCC950(T3701)是高效NLRP3炎症小体抑制剂，IC50=7.5–8.1nM，通过阻断NLRP3构象转换抑制ASC寡聚及IL-1β/IL-18成熟。研究证实其在脊髓损伤、糖尿病肾病及志贺氏菌感染模型中抑制焦亡、减轻纤维化并调节免疫表型，是解析NOD/NLR通路和炎症疾病机制的关键工具。

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