## ■ 1. 背景介绍

Tetrahydrocurcumin (T3735)，CAS: 36062-04-1 是在体内由姜黄素经双键加氢还原并进一步结合所生成的主要代谢产物，因而处于生物转化与下游信号网络的交汇点上[1]。其作用机制以强抗氧化为核心：分子中的酚羟基与β-二酮结构可高效供电子，终止脂质过氧化链反应，清除活性氧/氮物种，并螯合参与芬顿反应的金属离子，从而降低氧化负荷[2]。同时，它参与细胞色素P450通路，尤其与CYP3A4与CYP2C9相关，既是生物转化的底物，也可作为体外研究中的功能调节因子，通过竞争底物位点或改变催化周转，影响这些同工酶的代谢通量及与之耦联的氧化还原过程。

该分子的抗氧化效应与自噬形成耦联。自噬作为应激适应性降解程序，涉及AMPK–mTORC1–ULK1轴、Beclin-1–Vps34复合体与LC3脂化及p62介导的货物选择等关键组分。通过缓解氧化应激并稳定膜结构，Tetrahydrocurcumin 有利于将这些应激感知通路偏向于自噬通量增强，促进自噬体形成与货物清除，并维护线粒体质量控制。在心肌细胞相关模型中，这种“抗氧化+促自噬”的组合特征与其心脏保护属性相契合。

在研究应用上，Tetrahydrocurcumin 常被用来解析姜黄素药理的“母体—代谢物”构成，明确抗氧化与胞内稳态效应与特定化学骨架及代谢步骤的对应关系[1,2]。其与CYP3A4/CYP2C9及广义P450网络的互作，适用于体外表征酶动力学、代谢清除与氧化副产物生成，从而支持对肝微粒体代谢与潜在相互作用的系统建模。与此同时，它对自噬的调节，便于检验红氧状态如何门控ULK1–Beclin-1–LC3级联，并评估自噬依赖的细胞保护。常用读数包括ROS、脂质过氧化、线粒体膜电位、LC3-II转换与p62周转，以及P450活性测定。综上，Tetrahydrocurcumin 连接了P450生物转化、红氧平衡与自噬质量控制，是解析心肌细胞稳态和代谢—降解通路耦联的有用工具化合物。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Transcriptomic Exploration of Tetrahydrocurcumin Effects in Chronic Kidney Disease.

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▲ 通过Masson三色染色观察肾脏纤维化（蓝色胶原纤维，黄色箭头标示），证实Tetrahydrocurcumin（100、300、500 mg/kg，每日两次）可剂量依赖性减轻CKD模型大鼠的肾间质纤维化（标尺=200 μm）。

Tetrahydrocurcumin (T3735) 以脂质体形式经口灌胃，每日两次、共四周，血药暴露呈剂量依赖性增加，T100、T300、T500组两小时血清浓度随剂量递增。研究显示，Tetrahydrocurcumin可减轻蛋白尿，且在T100剂量时尤为明显。转录组结果表明，高剂量可恢复在肾纤维化过程中通常丢失的关键代谢与信号通路；富集分析进一步证实其对与氧化应激相关的代谢通路具有显著影响，其中小分子与有机溶质代谢在高剂量下得到恢复。分析还提示“对肽类激素的反应”通路显著上调，指示其有助于维持肾小管上皮对生理性激素的应答。Tetrahydrocurcumin 纠正了细胞能量紊乱，改善脂肪酸代谢与脂质生物合成过程；并诱导与阴离子、有机溶质及羧酸转运相关基因的表达，同时伴随蛋白尿下降，提示清除能力与肾小管转运功能的改善。相较未用药的慢性肾病组，各给药组差异表达基因数量呈剂量依赖性上升，体现出更广泛的转录组重塑。结合以往研究，口服递送可获得可测的系统暴露并产生肾脏保护效应，同时Tetrahydrocurcumin 被描述具备广泛抗纤维化活性，并因较强的抗炎作用与较低的矛盾性促氧化风险而被视为有前景的替代选择。[3]

### ■ 2.2 Tetrahydrocurcumin Attenuates NaIO 3 -Induced Retinal Oxidative Injury via Suppression of NOX2-Derived ROS-Mediated Apoptosis.

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▲ 通过Western blot检测NOX2蛋白表达、流式细胞术检测胞内ROS水平、ELISA检测H₂O₂生成量，及Western blot检测NOX2、p47phox和磷酸化Src家族蛋白表达，综合证实Tetrahydrocurcumin可有效抑制NaIO₃诱导的ARPE-19细胞中Src-p47phox-NOX2介导的ROS产生。

Tetrahydrocurcumin (T3735) 被报道可通过抑制依赖 NOX2 的活性氧生成及其引发的线粒体功能障碍来保护线粒体完整性。其显著抑制了 Ras/Raf/MEK/ERK 信号级联的活化，并通过抑制 NOX2 的活化从源头上截断该上游信号网络。此外，Tetrahydrocurcumin 降低了 Src 与 p47phox 的磷酸化并下调 NOX2 蛋白表达，显示对 Src/p47phox/NOX2 轴的抑制作用。实验结果还表明，Tetrahydrocurcumin 抑制了过氧化氢与过量活性氧的产生，并通过恢复过氧化氢酶与谷胱甘肽活性来增强细胞抗氧化防御。功能层面上，与选择性 NOX2 抑制剂联合时，Tetrahydrocurcumin 进一步降低了细胞内活性氧并强化了对过氧化氢的抑制，相较单用抑制剂具有更强抑制效果。Tetrahydrocurcumin 能显著恢复线粒体膜电位，而与 NOX2 抑制剂联合则在稳定膜电位方面表现出更优保护效能。细胞死亡评估显示，Tetrahydrocurcumin 将凋亡率降低至约23%。此外，Tetrahydrocurcumin 在氧化应激后恢复了细胞活力，并伴随活性氧下降、线粒体膜电位维持及凋亡信号的抑制。[4]

### ■ 2.3 Elucidating the vasoprotective mechanism of Tetrahydrocurcumin: from unbiased transcriptomic discovery to targeted validation of the PI3K/AKT pathway.

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![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/65a7a6b0badc12a11c49f23b5fc0e3db.jpg)

▲ 通过基于GSE28829数据集中50个Hallmark基因集GSVA评分训练六种机器学习模型对早期与晚期动脉粥样硬化斑块进行分类，评估模型性能（ROC曲线及AUC、准确率、F1分数、精确率、召回率、MCC等指标），识别贡献于晚期斑块预测的关键Hallmark基因集，并将训练好的模型应用于实验性HUVEC数据以预测Tetrahydrocurcumin处理组中“晚期斑块”特征的占比，证实Tetrahydrocurcumin可显著逆转动脉粥样硬化相关的基因表达特征。

Tetrahydrocurcumin (T3735) 激活PI3K/AKT/eNOS通路以产生具有血管保护作用的一氧化氮，同时限制病理性新生血管所需的糖酵解燃料，从而促成稳定、健康的内皮表型。蛋白质检测显示其通过抑制NF-κB的磷酸化与核转位发挥抗炎作用。作为强效的外源性抗氧化与清除自由基分子，它可迅速降低细胞内氧化应激。功能基因组学与生化证据指出PI3K/AKT是其主要作用通路，并证明其可依次诱导PI3K、AKT及其下游靶点eNOS的磷酸化与激活。药理学抑制剂实验进一步表明，该PI3K/AKT轴对Tetrahydrocurcumin介导的一氧化氮生成至关重要。在转录组层面，Tetrahydrocurcumin显著逆转了与进展期斑块相关的氧化磷酸化与糖酵解特征。基于机器学习的体外转录组分析亦表明，2.5 µM与5 µM剂量均可显著将预测的内皮细胞状态推向早期斑块样特征，提示对促动脉粥样硬化表型的逆转。预测模型一致显示，Tetrahydrocurcumin可将与疾病进展相关的转录特征推回至早期状态。[5]

### ■ 2.4 Tetrahydrocurcumin (THC) as a Melanogenesis Inhibitor in Melanoma Cell Lines.

![008.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/215bf73c803273a6140d52c847b0c7f4.png)

![009.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/c820727a670d0560bf01c687def83c56.png)

▲ 通过流式细胞术检测碘化丙啶染色后DNA含量，分析Tetrahydrocurcumin处理24小时对黑色素瘤细胞周期分布的影响，证实Tetrahydrocurcumin可显著改变细胞周期进程。

Tetrahydrocurcumin (T3735) 被作者描述为兼具抗氧化防御与黑色素抑制的双重作用化合物。研究首先表明，Tetrahydrocurcumin 可降低活性氧（ROS）水平；在黑色素瘤细胞中观测到细胞内ROS显著下降。采用DCFH-DA的流式分析结果显示，在0–100 μM范围内，Tetrahydrocurcumin 使A375黑色素瘤细胞的DCF荧光值呈剂量依赖性下降，提示其有效抑制过氧化氢诱导的ROS生成。在与黑色素生成相关的实验中，Tetrahydrocurcumin 对酪氨酸酶表现出抑制作用，且在12.5、25、50与100 μM即观察到抑制效应；结果亦指出其在黑色素瘤细胞中显著抑制酪氨酸酶活性。同时，研究包含分子层面的验证，涉及酪氨酸酶蛋白下调，支持其对酪氨酸酶相关通路的影响。对比常用美白剂的分析显示，Tetrahydrocurcumin 在降低黑色素含量方面与熊果苷相当，但所需浓度更低。以上发现共同支持Tetrahydrocurcumin 通过抑制酪氨酸酶与降低ROS实现对黑色素生成的抑制，体现其所述的双重作用特征。[6]

### ■ 2.5 Tetrahydrocurcumin Ameliorates Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury and Restores Blood-Brain Barrier Dysfunction by Inhibiting Ferroptosis.

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Tetrahydrocurcumin (T3735) 在脑缺血再灌注背景下表现出抑制铁死亡并改善脑功能的作用。研究显示，Tetrahydrocurcumin 明显降低梗死体积、减轻血脑屏障破坏并改善神经学功能）。其通过上调 GPX4、xCT 与 FTH1 的表达，并降低脂质过氧化与铁积累来抑制铁死亡。机制方面，Tetrahydrocurcumin 促进 Nrf2 核转位并激活下游抗氧化通路；分子对接结果表明其可与 Keap1 结合，促进 Nrf2 解离并核转位。进一步，使用 Nrf2 特异性抑制剂 ML385 可逆转 Tetrahydrocurcumin 的保护效应，从而证实 Keap1/Nrf2 信号通路的参与。整体而言，Tetrahydrocurcumin 通过激活 Keap1/Nrf2 信号通路抑制铁死亡，从而显著改善血脑屏障功能障碍并减轻缺血再灌注后神经功能缺损。[7]

## ■ 3. 结语

Tetrahydrocurcumin 主要通过其分子中的酚羟基与β-二酮结构提供电子，终止脂质过氧化链反应，清除活性氧/氮物种并螯合红氧活性金属，从而发挥强效抗氧化作用。同时，它调节细胞色素P450酶，影响代谢通量与氧化还原平衡，并通过激活AMPK–mTORC1–ULK1轴、Beclin-1–Vps34复合体及LC3脂化等关键自噬信号，促进自噬通量，维护细胞稳态与线粒体质量控制。文献报道其在慢性肾病中具有肾保护效应，对视网膜氧化损伤有线粒体保护作用，通过PI3K/AKT/eNOS通路发挥血管保护与抗炎功能，在黑色素瘤细胞中抑制黑色素生成，并通过Keap1/Nrf2信号通路抑制铁死亡，改善脑缺血再灌注损伤。未来研究可进一步揭示其在不同细胞类型中的信号网络作用，优化临床递送策略，并探索与其他疗法的协同效应，以期充分利用其多功能抗氧化与细胞保护潜力。

## ■ 4. Q&A

Q1: Tetrahydrocurcumin 的主要抗氧化机制是什么？

A1: Tetrahydrocurcumin 通过其酚羟基和β-二酮结构高效供电子，终止脂质过氧化链反应，清除活性氧/氮物种，并螯合参与芬顿反应的金属离子，从而降低氧化负荷。

Q2: 文中如何描述Tetrahydrocurcumin对自噬的调节作用？

A2: 它通过激活AMPK–mTORC1–ULK1轴、Beclin-1–Vps34复合体以及促进LC3脂化和p62介导的货物选择，增强自噬通量，促进自噬体形成和货物清除，维持线粒体质量控制。

Q3: 文献中支持Tetrahydrocurcumin具有什么治疗作用？

A3: 文献报道其在慢性肾病中具有肾保护作用，能保护视网膜线粒体免受氧化损伤，通过PI3K/AKT/eNOS通路发挥血管保护和抗炎作用，抑制黑色素瘤细胞中的黑色素生成，并通过激活Keap1/Nrf2信号通路抑制铁死亡，改善脑缺血再灌注损伤。

## ■ 5. 参考文献

[1] Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice. J Agric Food Chem. 1999;47(7):2186-2192.

[2] Osawa T, Sugiyama Y, Inayoshi M, Kawakishi S. Antioxidative activity of tetrahydrocurcuminoids. Biosci Biotechnol Biochem. 1995;59(9):1609-1612.

[3] Alvarez A, Hibler W, Lee S, Khazaeli M, Liu H, Tran T, et al.. Transcriptomic Exploration of Tetrahydrocurcumin Effects in Chronic Kidney Disease.. Biomedicines. 2026;14(7):.

[4] Chen T, Vo T, Tsou S, Wang H, Wang I, Chuang C, et al.. Tetrahydrocurcumin Attenuates NaIO 3 -Induced Retinal Oxidative Injury via Suppression of NOX2-Derived ROS-Mediated Apoptosis.. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2026;15(6):.

[5] Chiu YL, Lin TJ, Lai HF, et al. Elucidating the vasoprotective mechanism of Tetrahydrocurcumin: from unbiased transcriptomic discovery to targeted validation of the PI3K/AKT pathway. BMC Complement Med Ther. 2026;26(1):196.

[6] Su Y, Lee K, Hsu Y. Tetrahydrocurcumin (THC) as a Melanogenesis Inhibitor in Melanoma Cell Lines.. Biochemistry research international. 2025;2025():6256669.

[7] Zhang S, Han J, Fan Z, Wang H, Liu L, Liu L, et al.. Tetrahydrocurcumin Ameliorates Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury and Restores Blood-Brain Barrier Dysfunction by Inhibiting Ferroptosis.. CNS neuroscience & therapeutics. 2025;31(11):e70662.

■1.背景介绍Tetrahydrocurcumin(T3735)，CAS:36062-04-1是在体内由姜黄素经双键加氢

Tetrahydrocurcumin: 连接抗氧化、自噬与代谢调控的多功能保护因子

■1.背景介绍Tetrahydrocurcumin(T3735)，CAS:36062-04-1是在体内由姜黄素经双键加氢还原并进一步结合所生成的主要代谢产物，因而处于生物转化与下游信号网络的交汇点上[1]。其作用机制以强抗氧化为核心：分子中的酚羟基与β-二酮结构可高效供电子，终止脂质过氧化链反应，清除活性氧/氮物种，并螯合参与芬顿反应的金属离子，从而降低氧化负荷[2]。同时，它

其他

四氢姜黄素（CAS:36062-04-1）作为姜黄素主要代谢产物，通过酚羟基供电子清除活性氧、螯合金属离子发挥强抗氧化作用，并调节CYP3A4/CYP2C9酶活性。其可激活AMPK-mTORC1-ULK1轴促进自噬，维护线粒体质量控制。研究证实其在慢性肾病、视网膜氧化损伤、动脉粥样硬化、黑色素瘤及脑缺血再灌注损伤中均具保护效应，通过PI3K/AKT/eNOS通路及Keap1/Nrf2信号抑制铁死亡，是连接代谢调控与细胞保护的多功能工具化合物。

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