## ■ 1. 背景介绍

Encorafenib (T6487)，CAS: 1269440-17-6 是一种高效口服小分子，特异抑制突变型B-Raf V600E 激酶，对该突变体表现出亚纳摩尔级活性（IC50 = 0.3 nM）。其作用机制为结合B-Raf V600E 激酶结构域并阻断其催化功能，从而抑制对下游MEK1/2的磷酸化与激活，继而降低ERK1/2活性。由于B-Raf V600E 在MAPK级联的Raf–MEK–ERK模块中呈构成型信号输出，独立于上游RAS，使用 Encorafenib 可迅速降低通路通量，削弱ERK驱动的转录程序及与增殖相关的表型读出，从而为研究B-Raf V600E 依赖性提供直接手段[1,2]。

在经典信号通路拓扑中，胞外刺激活化RAS并招募Raf家族成员（ARAF、B-Raf、C-Raf）至膜面，促使Raf活化与MEK磷酸化，随后ERK被激活并调控细胞周期进入、分化与应激应答等效应[1,2]。Encorafenib 在突变型B-Raf 层面实现对该级联的精准拦截，使研究者能够将致癌性MAPK输出与受体及RAS上游输入解耦。实验中，给药后pMEK与pERK迅速下降，可作为定量通路依赖与反馈调控（如即刻早期基因转录变化、ERK相关细胞周期调控）的敏感读出。

作为研究工具化合物，Encorafenib 适用于携带B-Raf V600E 的体外与体内模型，用于剂量–时间曲线、MAPK动力学分析、ERK底物磷酸化谱学，以及与功能基因组学结合以界定通路成瘾的遗传修饰因子。在联合扰动中，它可与上游配体、受体酪氨酸激酶调节剂或下游MEK抑制剂配合，解析通路可塑性、代偿信号与负反馈结构[1,2]。其口服可用性便于在动物研究中实现系统性暴露，并以组织内pMEK/pERK抑制作为靶点占领与表型关联的桥梁。由此，Encorafenib 成为剖析Raf通路、阐明B-Raf V600E 信号功能后果及构建MAPK网络定量模型的有力化学探针[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Targeting PLK1-CBX8-GPX4 axis overcomes BRAF/EGFR inhibitor resistance in BRAFV600E colorectal cancer via ferroptosis

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/f028b82a5a17af5f8dcc83a7de8981a5.png)

![002.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/dc19ea3634b38ac3dd48d87431686295.png)

▲ Encorafenib呈剂量依赖性抑制BRAF V600E结直肠癌细胞的活力，且敲低GPX4可显著增强其敏感性。

Encorafenib (T6487) 在BRAFV600E结直肠癌模型中表现出多层面的作用。单用或联合西妥昔单抗时，Encorafenib 促进了细胞周期的G0/G1与S期比例。与PLK1抑制剂onvansertib联用时，Encorafenib（±西妥昔单抗）相较于Encorafenib（±西妥昔单抗）本身进一步提高了G2/M期比例，且与单用onvansertib相比提升了G0/G1与S期比例。将GPX4抑制剂RSL3与Encorafenib（±西妥昔单抗）合用，细胞内铁离子积累升高，谷胱甘肽水平下降，丙二醛上升，提示氧化应激与脂质过氧化加强；同时，在HT-29细胞中可见明显线粒体收缩的超微结构变化。体内实验显示，RSL3与Encorafenib（±西妥昔单抗）合用在HT-29与WiDr异种移植模型中产生强抑制作用；相应地，肿瘤组织免疫组化显示合用方案显著增强4-HNE表达。针对调控通路的遗传干预亦与上述结果一致：在Encorafenib（±西妥昔单抗）条件下，CBX8敲低使HT-29与WiDr细胞的铁离子积累增加。上述结果表明，Encorafenib 可引发表型性的细胞周期改变，并在与GPX4抑制策略联合时，增强与铁死亡相关的生化指标、超微结构特征及组织学标志，并在体内模型中呈现出显著的肿瘤生长抑制效应。[3]

### ■ 2.2 HSPA8 Activates Wnt/β‐Catenin Signaling to Facilitate BRAF V600E Colorectal Cancer Progression by CMA‐Mediated CAV1 Degradation

![003.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/3576541d790ed4814475a48d707d40eb.png)

![004.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/c3a7acefdd84ef61fe17367b8fd2f3da.jpg)

▲ 通过细胞活力检测及ZIP模型协同评分评估Encorafenib与HSPA8抑制剂VER155008联用后的剂量响应矩阵，结合Western blot检测HSPA8、CAV1及EMT标志蛋白表达、异种移植瘤模型中肿瘤体积与重量监测及体质量变化、免疫组化检测Ki67、CAV1、Claudin-1和Slug表达，综合证实Encorafenib与VER155008在BRAF V600E结直肠癌中具有协同抗肿瘤效应，可抑制肿瘤生长并逆转上皮-间质转化。

Encorafenib (T6487) 在本研究中被归类为一种BRAF V600E抑制剂。与HSPA8抑制剂VER155008联用时，Encorafenib相较单药表现出更低的IC50，并通过组合指数分析显示出协同作用。在线上细胞实验中，VER155008与Encorafenib的联合更显著地下调上皮-间质转化相关标志物，并更强地抑制细胞迁移、侵袭及划痕愈合。在小鼠模型中，VER155008与Encorafenib的组合产生了显著的抗肿瘤效应。机制相关的生物标志物变化亦得到证实：该组合恢复了CAV1的表达，并抑制细胞增殖与上皮-间质转化，具体表现为Ki-67与Slug下降、CAV1与Claudin-1在免疫组化中升高。在Encorafenib存在的条件下，敲低HSPA8进一步降低RKO细胞的迁移能力与克隆形成数，提示与Encorafenib相关的通路互作影响其药理反应。该组合在展现抗肿瘤活性的同时亦体现出良好的生物安全性。以上结果共同表明，Encorafenib与HSPA8抑制的协同能够增强对恶性表型的抑制，调控与上皮-间质转化相关的标志物，并在结直肠癌的前临床模型中改善肿瘤生长及相关生物标志物表现。[4]

## ■ 3. 结语

Encorafenib是一种高效口服小分子，特异性结合突变型B-Raf V600E激酶结构域，阻断其催化功能，抑制下游MEK1/2及ERK1/2的磷酸化活化。文献报道显示，Encorafenib在BRAFV600E结直肠癌模型中通过改变细胞周期分布及增强铁死亡和抑制上皮-间质转化，显著抑制肿瘤生长，且与GPX4抑制剂或HSPA8抑制剂联合时效果更佳。该化合物亦为MAPK信号通路依赖性及反馈调控机制研究提供有力工具。未来研究可聚焦于Encorafenib与多靶点组合策略，破解耐药机制，深化信号通路塑性理解，并推动其精准肿瘤治疗的临床转化。

## ■ 4. Q&A

Q1: Encorafenib的作用机制是什么？

A1: Encorafenib通过结合突变型B-Raf V600E激酶结构域，抑制其催化活性，阻断下游MEK1/2和ERK1/2的磷酸化，降低致癌性MAPK信号通路输出。

Q2: Encorafenib如何在结直肠癌模型中增强抗肿瘤效果？

A2: Encorafenib改变细胞周期分布，并与GPX4抑制剂或HSPA8抑制剂联合使用时，增强铁死亡相关的生化与形态学改变，同时抑制上皮-间质转化，从而显著抑制肿瘤生长。

Q3: Encorafenib适用于哪些研究领域？

A3: Encorafenib作为化学探针，支持B-Raf V600E依赖的MAPK信号动力学、通路成瘾及反馈调控机制研究，并用于评估克服耐药的联合用药策略，在体内外模型中均有应用。

## ■ 5. 参考文献

[1] Wellbrock C, Karasarides M, Marais R. The RAF proteins take centre stage. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5(11):875-885.

[2] Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. MAP kinase signalling pathways in cancer. Oncogene. 2007;26(22):3279-3290.

[3] Zhao Z, He J, Qiu S, Wang L, Huangfu S, Hu Y, et al.. Targeting PLK1-CBX8-GPX4 axis overcomes BRAF/EGFR inhibitor resistance in BRAFV600E colorectal cancer via ferroptosis. Nature Communications. 2025;16(1):.

[4] Li B, Ming H, Qin S, Zhou L, Huang Z, Jin P, et al.. HSPA8 Activates Wnt/β‐Catenin Signaling to Facilitate BRAF V600E Colorectal Cancer Progression by CMA‐Mediated CAV1 Degradation. Advanced Science. 2023;11(3):.

■1.背景介绍Encorafenib(T6487)，CAS:1269440-17-6是一种高效口服小分子，特异抑制突变型

Encorafenib: 精准抑制B-Raf V600E，破解结直肠癌耐药难题

■1.背景介绍Encorafenib(T6487)，CAS:1269440-17-6是一种高效口服小分子，特异抑制突变型B-RafV600E激酶，对该突变体表现出亚纳摩尔级活性（IC50=0.3nM）。其作用机制为结合B-RafV600E激酶结构域并阻断其催化功能，从而抑制对下游MEK1/2的磷酸化与激活，继而降低ERK1/2活性。由于B-RafV600E在MAPK级联的Raf

人工智能

Encorafenib(T6487)是一种高效口服B-RafV600E激酶抑制剂（IC50=0.3nM），通过阻断MEK/ERK磷酸化抑制MAPK通路。在BRAFV600E结直肠癌中，该化合物诱导细胞周期改变，联合GPX4或HSPA8抑制剂可增强铁死亡并抑制上皮-间质转化，显著提升抗肿瘤效果，是研究MAPK通路依赖性及耐药机制的关键化学探针。

文章

问答

视频

教程

学习中心

腾讯云实验室

直播

竞赛

腾讯云代码分析专区

腾讯iOA零信任安全管理系统专区

腾讯云架构师技术同盟交流圈

腾讯云数据库专区

腾讯云智能顾问专区

腾讯云原生专区

腾讯混元专区

腾讯云TCE专区

腾讯云Lighthouse专区

腾讯云HAI专区

腾讯云Edgeone专区

腾讯云存储专区

腾讯云智能专区

腾讯轻联专区 

腾讯云开发专区

TAPD专区

腾讯轻量云游戏服专区

EdgeOne AI 安全实战专区

腾讯云最具价值专家

腾讯云架构师技术同盟

腾讯云创作之星

腾讯云开发者先锋

腾讯云代码助手

云原生构建

TAPD 敏捷项目管理

Cloud Studio

SDK中心

API中心

命令行工具

涵盖代码开发、场景应用、自动测试全流程，助你从零构建专属AI助手

一站式MCP教程库，解锁AI应用新玩法

聚焦“写作效率、视觉美观与运行性能”三方面进行全面升级，为您提供更高效、稳定的创作环境

社区富文本&Markdown编辑器全新改版上线，欢迎大家体验!

诚挚邀请您参与本次调研，分享您的真实使用感受与建议。您的反馈至关重要，感谢您的支持与参与！

社区新版编辑器体验调研

Encorafenib(T6487)是一种高效口服B-RafV600E激酶抑制剂（IC50=0.3nM），通过阻断MEK/ERK磷酸化抑制MAPK通路。在BRAFV600E结直肠癌中，该化合物诱导细胞周期改变，联合GPX4或HSPA8抑制剂可增强铁死亡并抑制上皮-间质转化，显著提升抗肿瘤效果，是研究MAPK通路依赖性及...

Encorafenib: 精准抑制B-Raf V600E，破解结直肠癌耐药难题-腾讯云开发者社区-腾讯云

Encorafenib: 精准抑制B-Raf V600E，破解结直肠癌耐药难题

Encorafenib: 精准抑制B-Raf V600E，破解结直肠癌耐药难题

社区

活动

圈层

关于

腾讯云开发者

热门产品

热门推荐

更多推荐