## ■ 1. 背景介绍

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▲ Inavolisib (T15375)，CAS: 2060571-02-8的化学结构式

Inavolisib (T15375)，CAS: 2060571-02-8 是一种高效力、可口服的选择性 PI3Kα 抑制剂，通过占据磷脂酰肌醇 3-激酶的 ATP 结合位点，阻断磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的磷酸化，其生化 IC50 为 0.038 nM。通过与 ATP 在催化位点竞争，Inavolisib 抑制将受体与衔接蛋白输入转化为膜上 PIP3 积累的脂质激酶信号。在经典的 I 类 PI3K 通路中，PIP3 是含 PH 结构域蛋白（尤其是 AKT 及其上游激酶 PDK1）的膜定位信号；到达膜后，AKT 分别被 PDK1（T308）与 mTORC2（S473）磷酸化，从而驱动维持生物合成、增殖与存活的下游程序[1,2]。Inavolisib 降低 PIP3 水平，削弱 AKT 的膜募集与磷酸化，减弱 mTORC1 输出（如 S6K 与 4E-BP1 信号），并使转录调控向 FOXO 等促凋亡与抑制增殖节点偏移。通过压制依赖 PI3K 的生存信号，Inavolisib 将 PI3K 与凋亡通路功能性联结，在 AKT 促存活信号被抑制时增强凋亡倾向。

作为化学生物学探针，Inavolisib 适用于在复杂信号网络中剖析 PI3Kα 的特异功能。于细胞体系中，处理后可开展脂质第二信使（PIP2/PIP3）动态、近端读出（AKT T308/S473）与远端生物合成及凋亡终点（如半胱天冬酶活化、PARP 加工）的时序分析，以建立 PI3Kα 催化活性与命运决策之间的因果联系。由于 PI3Kα 汇聚受体酪氨酸激酶与 G 蛋白偶联受体的上游信号，Inavolisib 为研究通路串扰、反馈与重连提供了受控手段——例如在分级抑制 PIP3 节点条件下观察上游受体活性或并行通路的代偿性变化[1,2]。在遗传学或磷酸蛋白组学研究中，该化合物可用于基准化不同背景下的 PI3Kα 依赖性、筛选通路参与的生物标志物（如 pAKT、pS6），并构建脂质信号通量的定量剂量–效应模型。其可口服特性亦便于在动物研究中实施标准化暴露方案，使体内药效学指标（例如组织内 pAKT 或 pS6 的抑制）与离体通路读出相互对应。综上，Inavolisib 通过 ATP 竞争性阻断 PI3Kα 并抑制 PIP3 生成，成为精确调控 PI3K–AKT–mTOR 轴、并将其与凋亡读出相联结的工具，支撑机制学探索、靶点验证与基于存活依赖性的合理联用研究[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 RTK-Dependent Inducible Degradation of Mutant PI3Kα Drives GDC-0077 (Inavolisib) Efficacy

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▲ GDC-0077 单药及与哌柏西利（Palbociclib）、氟维司群联用在 HR⁺/PIK3CA 突变乳腺癌体外细胞与体内移植瘤模型中的药效评价。 A MCF7 细胞剂量 - 效应曲线：GDC-0077 联合哌柏西利在雌激素存在（E2）条件下展现最强细胞毒性，显著抑制肿瘤细胞增殖； B 多株 PIK3CA 突变 HR 阳性乳腺癌细胞（BT483、EFM19、T47D、MCF7、KPL1）GR 值统计，联合用药普遍提升细胞杀伤活性； C 裸鼠移植瘤生长曲线：GDC-0077 单药可抑制肿瘤增长，GDC-0077 + 哌柏西利 + 氟维司群三联组合体内抑瘤效果最优，可明显阻滞肿瘤体积增大。

Inavolisib (T15375) 具有使突变型p110a降解并维持下游信号抑制的独特作用机制。文中指出该化合物可导致突变型p110a蛋白降解，并显示突变致癌蛋白在抑制剂结合后易于发生蛋白酶体介导的降解。与此一致，Inavolisib 在24小时内持续抑制pAKT，即便伴随上游负反馈的增强。于PIK3CA E545K突变的MCF7细胞中，添加 Inavolisib 在多种联合条件下诱发强烈细胞毒性反应，在≥0.12 μmol/L时表现为负向GR值。在5株激素受体阳性、PIK3CA突变细胞系中，将0.123 μmol/L Inavolisib 加入“帕博西尼+雌激素撤除”方案，GR值中位数下降0.25，提示与标准方案联用可广泛提升效能。在MCF-7异种移植模型中，Inavolisib 联合帕博西尼与氟维司群进一步降低肿瘤负担，平均肿瘤生长抑制达106%，三联队列体重下降8.1%。多株代表性PIK3CA突变细胞系对 Inavolisib 表现出以pAKT抑制为指标的响应。在添加生长因子的条件下，Inavolisib 诱导所有检测到的突变型细胞系发生p110a降解；并且拉帕替尼可逆转 Inavolisib 诱导的突变型p110a降解，支持受体酪氨酸激酶参与该过程。在同源异型与同型突变的工程化模型中，Inavolisib 在两者间展现相同效能，而在野生型同源系中的效能较低。作者进一步提示 Inavolisib 与帕博西尼及氟维司群联用在PIK3CA突变、HER2阴性背景下具有更优效能的可能性。[3]

### ■ 2.2 Synergistic Inhibition of Colorectal Cancer Growth by Combined PI3K and COX-2 Blockade in Cell Lines and Patient-Derived Organoids.

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/4ca04cc32cfd0af241dc9b253d084681.png)

![005.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/848690c863940c731dd6715299b309f6.jpg)

▲ 3D 肿瘤球模型验证塞来昔布与 Inavolisib 单用及联用对 SW480、DLD1 结肠癌细胞通路蛋白的调控作用。 A 不同给药时长（0/24/48 h）WB 原始条带，检测多靶点蛋白随药物处理的动态表达变化； B 定量柱状图显示：联用方案显著下调 PIK3CA、COX2，上调凋亡剪切体 cPARP，并抑制 AKT、ERK 磷酸化水平；SW480 细胞对药物通路响应更敏感； C 磷酸化蛋白比值统计进一步证实，两药联用强效阻断 AKT 与 ERK 信号过度激活，阐明该组合通过抑制 PI3K/AKT、MAPK 通路、诱导凋亡发挥抗结直肠癌作用。

Inavolisib (T15375) 在结直肠癌模型中表现出对信号通路与增殖存活的积极调控，并在与celecoxib联用时产生协同作用。Inavolisib单药使两条细胞系的p-ERK/ERK比值升高，并使两条细胞系的p-AKT/AKT比值下降，与celecoxib联用时也观察到AKT磷酸化下降。联用条件下，2D细胞系的蛋白印迹显示p-AKT被抑制，且4/5细胞系cPARP升高；在3D球体中同样出现AKT磷酸化下降并伴随PARP切割增加。功能层面，在2D培养中，Inavolisib联用相较任一单药更强地抑制了所有检测细胞系的生长与存活，并在HT29、DLD1、SW480、HCT116与RKO的多数组合浓度下量化出协同效应。在3D培养中，Inavolisib联用的IC50低于各自单药，并在SW480与DLD1中观察到协同。在患者来源类器官中，Inavolisib联用较单药更有力地抑制生长与存活，并在两种模型的多种浓度下显示协同。值得注意的是，PIK3CA突变的CRC 23-006在Inavolisib单药及联用条件下的IC50均低于PIK3CA野生型CK 10278。成像结果进一步支持上述结论，显示联用在各浓度下均导致类器官更小且更易解离，且相较Inavolisib单药更为显著，在CRC 23-006中甚至在最低浓度即可见更强的生长抑制。[4]

## ■ 3. 结语

Inavolisib 通过竞争性结合 PI3Kα 的 ATP 结合位点，阻断 PIP2 向 PIP3 的磷酸化，从而降低 PIP3 水平，削弱 AKT 膜定位与磷酸化，抑制下游 mTORC1 信号，促进细胞向凋亡倾向转变。文献显示 Inavolisib 可诱导突变型 p110α 降解，持续抑制下游通路，并在联合用药中展现协同抗肿瘤效应，特别是在 PIK3CA 突变癌症中。临床上，其不良反应主要为早期高血糖及眼部症状，具有明确的剂量调整管理方案。未来研究可聚焦于优化与标准治疗药物的联合方案，深入解析 PIP3 抑制下的通路代偿机制，并拓展其在多种癌症模型及精准医疗中的应用潜力。

## ■ 4. Q&A

Q1: Inavolisib 抑制 PI3Kα 信号通路的主要机制是什么？

A1: Inavolisib 通过竞争结合 PI3Kα 的 ATP 结合口袋，阻断 PIP2 向 PIP3 的磷酸化，降低 PIP3 水平，进而抑制下游 AKT 激活。

Q2: 文献中 Inavolisib 在 PIK3CA 突变癌症模型中的效能表现如何？

A2: Inavolisib 诱导突变型 p110α 蛋白降解，持续抑制 pAKT 信号，并在与帕博西尼及氟维司群联合用药时展现协同抗肿瘤效应，显著抑制肿瘤生长。

## ■ 5. 参考文献

[1] Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K pathway in human disease. Cell. 2017;170(4):605-635.

[2] Vanhaesebroeck B, Guillermet-Guibert J, Graupera M, Bilanges B. The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(5):329-341.

[3] Song K, Edgar K, Hanan E, Hafner M, Oeh J, Merchant M, et al.. RTK-Dependent Inducible Degradation of Mutant PI3Kα Drives GDC-0077 (Inavolisib) Efficacy. Cancer Discovery. 2021;12(1):204-219.

[4] Nghiem E, Tzamarot A, Li T, Huang Z, Mohammadi M, Dedushi D, et al.. Synergistic Inhibition of Colorectal Cancer Growth by Combined PI3K and COX-2 Blockade in Cell Lines and Patient-Derived Organoids.. Pharmaceutics. 2026;18(6):.

■1.背景介绍▲Inavolisib(T15375)，CAS:2060571-02-8的化学结构式Inavolisib(

Inavolisib: 精准调控PI3Kα通路赋能癌症治疗新策略

■1.背景介绍▲Inavolisib(T15375)，CAS:2060571-02-8的化学结构式Inavolisib(T15375)，CAS:2060571-02-8是一种高效力、可口服的选择性PI3Kα抑制剂，通过占据磷脂酰肌醇3-激酶的ATP结合位点，阻断磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的磷酸化，其生化IC50为0.038

人工智能

Inavolisib(T15375)是高选择性PI3Kα抑制剂，通过ATP竞争性结合阻断PIP3生成，抑制AKT/mTORC1信号通路并诱导突变型p110α降解。文献显示，其与帕博西尼、氟维司群联用在PIK3CA突变乳腺癌中显著抑制肿瘤生长，与塞来昔布联用在结直肠癌模型中发挥协同抗肿瘤效应。

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