## ■ 1. 背景介绍

LY3295668 (T15815)，CAS: 1919888-06-4 是一种对丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora A高度选择性的抑制剂，归属于Aurora激酶通路研究工具。其生化抑制常数（Ki）为：对Aurora A为0.8 nM，而对Aurora B为1038 nM，体现出对Aurora A相较Aurora B约三数量级的选择性优势。该选择性使研究者能够在严格控制剂量的前提下，优先钝化Aurora A的催化活性，同时尽量减少对Aurora B的直接生化抑制干扰。

Aurora A在G2/M转换、中心体成熟与分离、以及双极纺锤体装配中居于关键地位，主要定位于中心体与纺锤体极，并通过与TPX2结合而被激活，同时依赖激活环（如T288位点）的自磷酸化维持活性[1,2]。Aurora A与Bora、PLK1等因子协作，并通过底物（如TACC3）稳定纺锤微管，确保早期有丝分裂程序的时空精确推进[1,2]。相比之下，Aurora B隶属染色体旅客复合体（与INCENP、Survivin、Borealin组装），主导动粒—微管附着校正、纺锤体组装检查点及胞质分裂，凸显了使用Aurora A选择性化学探针以实现通路分支解析的重要价值[1]。

通过抑制Aurora A的催化活性，LY3295668可降低其自磷酸化并削弱对下游底物的磷酸化，从而扰动中心体成熟与纺锤极稳定性，削弱纺锤微管稳态，破坏双极纺锤体装配——这些均是Aurora A被抑制时的典型细胞学表型[1,2]。在通路层面，这一抑制作用在Aurora激酶轴上实现对A位点的定点调控，使早期纺锤装配程序与随后由染色体旅客复合体主导的事件在实验上得以分离。研究中可结合免疫荧光、磷酸化标志检测与活细胞成像，量化中心体分离缺陷、单极/异常纺锤体与有丝分裂进程延缓等读出[1,2]。

凭借显著的Ki分离度，LY3295668适用于：解析Aurora A特异功能并与Aurora B相关过程区分；构建对Aurora A的剂量—反应曲线以降低通路内混杂；对比A选择性与泛Aurora抑制的表型差异；以及与TPX2、TACC3、PLK1、Bora等遗传扰动联用，以绘制G2/M网络依赖关系图谱。由此，LY3295668可作为精确、通路锚定的化学探针，用于系统性阐明有丝分裂调控机制[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Therapeutic Potential of Exportin 1 and Aurora Kinase A Inhibition in Multiple Myeloma Cells.

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/c11eb7a440f6676d7b14fda51852caac.png)

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▲ 通过GEO数据库分析AURKA在多发性骨髓瘤中的表达及预后意义，并结合CCK-8增殖抑制实验、LDH细胞毒性检测、Caspase-3/7凋亡活性检测及SA-β-Gal衰老染色，综合证实LY3295668可浓度依赖性抑制多发性骨髓瘤细胞系（U266和RPMI-8226）的增殖、诱导细胞毒性和凋亡，并促进细胞衰老。

LY3295668 (T15815) 为AURKA抑制剂，在多发性骨髓瘤模型及原发性浆细胞白血病样本中显示出活性。在多发性骨髓瘤细胞系中，LY3295668呈剂量依赖性的细胞毒作用，U266与RPMI8226细胞的IC50分别约为0.3 µM与0.18 µM。处理后caspase-3/7活性升高，指示凋亡通路被激活；同时观察到SA-β-gal染色增强，显示诱导细胞衰老。在蛋白酶体抑制剂耐药的KMS-11/BTZ细胞中，LY3295668导致细胞活力剂量依赖性下降并显著提高细胞毒性，IC50约为0.14 µM。联合研究表明，LY3295668与selinexor合用相较任一单药进一步降低细胞活力、增强细胞毒性并提高caspase-3/7活性。在原发性浆细胞白血病样本中，LY3295668表现出敏感性，且与selinexor联用可带来caspase-3/7活性的适度上升，提示凋亡信号得到增强。综合来看，研究显示LY3295668在多发性骨髓瘤中有效靶向AURKA，并具有触发恶性浆细胞凋亡与衰老的潜力；同时，LY3295668单用及与selinexor联用在难治情境（包括硼替佐米耐药骨髓瘤与原发性浆细胞白血病）中展现出活性。[3]

### ■ 2.2 Combination of an aurora kinase inhibitor and the ABL tyrosine kinase inhibitor asciminib against ABL inhibitor-resistant CML cells.

![003.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/65fa3e88b4136b3b221e4bab0a5e0e18.png)

![004.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/8c54986d5343c55a5cab66f10336ee50.jpg)

▲ 通过Caspase-3/7活性检测、ROS水平分析、SA-β-Gal衰老染色、细胞周期分析及线粒体膜电位检测，综合证实LY3295668可诱导CML细胞系（K562、K562 NR、K562 PR、Ba/F3 BCR-ABL及Ba/F3 T315I）凋亡、氧化应激、衰老、细胞周期阻滞及线粒体功能障碍。

LY3295668 (T15815) 被描述为选择性AURKA抑制剂，对AURKA的效力较AURKB高出1000倍以上。本研究中，LY3295668以剂量依赖方式抑制了多种慢性髓性白血病细胞系的增殖，包括对ABL酪氨酸激酶抑制剂耐药的K562细胞以及Ba/F3 T315I细胞。相应地，随给药浓度变化，LY3295668亦表现出剂量依赖的细胞毒性。在与asciminib联合时，LY3295668可降低线粒体膜电位，且该作用在耐药细胞中更为明显。联合用药在长期效应上显著减少集落数量，且较单药更为明显；同时，对耐药背景也展现抑制作用，联合用药可抑制尼洛替尼耐药与泊马替尼耐药的K562细胞。联合处理还诱导了与衰老相关的表型，包括增高的衰老相关β-半乳糖苷酶活性与活性氧水平提升。此外，在T315I突变及尼洛替尼耐药情境下，较低浓度的asciminib与LY3295668联用即可有效诱导细胞死亡。[4]

### ■ 2.3 Selective Inhibition of Aurora Kinase A by AK-01/LY3295668 Attenuates MCC Tumor Growth by Inducing MCC Cell Cycle Arrest and Apoptosis.

![005.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/0513b6ad30d3a3dce590ef956c42a09b.png)

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/dc33034634b36913d493c7c844b63630.png)

▲ 通过CCK-8增殖检测及台盼蓝拒染法活细胞计数，综合证实LY3295668可浓度依赖性抑制六种Merkel细胞癌细胞系的细胞活力。

LY3295668 (T15815) 被描述为高度选择性的AURKA抑制剂。在Merkel细胞癌细胞模型中，LY3295668 对六株细胞系中的三株显示出显著活性，且与MCPyV状态无关。其敏感性体现在低GI50值上：MCC-9约为35 nM，MCC-3约为70 nM；此外，MCC-9与MKL-1在约30 nM与约100 nM时即出现50%活细胞降低。机制方面，LY3295668 可诱导G2-M期细胞周期阻滞与细胞凋亡；流式与免疫印迹结果显示亚G1凋亡细胞比例显著上升，并伴随PARP裂解增加，支持其通过增强细胞周期阻滞与凋亡发挥抗肿瘤效应。基因背景亦与反应相关：在缺失RB表达的MCPyV阴性细胞中，LY3295668 保持合成致死效应。动物实验中，LY3295668 使MCC-9与MKL-1异种移植瘤出现清晰的体积回缩，其中MCC-9在给药16天内肿瘤体积降至难以辨识；总体上，LY3295668 明显削弱了MCC异种移植瘤的生长。上述结果共同表明，LY3295668 在MCC模型中具备强力的抑制增殖与促进凋亡作用，并在部分细胞系与异种移植瘤中呈现突出效应。[5]

## ■ 3. 结语

LY3295668通过高度选择性抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora A，降低其自磷酸化和下游底物的磷酸化水平，从而扰动中心体成熟、纺锤极稳定性及双极纺锤体装配，表现出典型的有丝分裂缺陷。文献显示，LY3295668在多发性骨髓瘤及浆细胞白血病模型中具有剂量依赖的细胞毒性，诱导细胞凋亡与衰老；在慢性髓性白血病耐药细胞中与asciminib联用显著增强疗效；并在Merkel细胞癌细胞及异种移植瘤模型中通过G2/M期阻滞和凋亡实现有效的抗肿瘤活性。这些结果表明LY3295668不仅是解析Aurora A特异功能的精确化学探针，也具备潜在的临床应用价值。未来研究可进一步探索其与其他靶向药物的联合应用，挖掘合成致死机制，并深化其在有丝分裂调控及肿瘤治疗中的作用机制。

## ■ 4. Q&A

Q1: LY3295668是如何作用于有丝分裂调控的？

A1: LY3295668通过高度选择性抑制Aurora A激酶活性，降低其自磷酸化及下游底物磷酸化，扰乱中心体成熟、纺锤极稳定及双极纺锤体组装，导致有丝分裂异常。

Q2: 根据文献，LY3295668在哪些癌症模型中展现了治疗潜力？

A2: LY3295668在多发性骨髓瘤和原发性浆细胞白血病中诱导凋亡与衰老；在慢性髓性白血病耐药细胞中与asciminib联用克服耐药性；在Merkel细胞癌中通过引起G2/M期阻滞和细胞凋亡，有效抑制肿瘤生长。

Q3: LY3295668的高度选择性对Aurora激酶通路研究有何意义？

A3: 其对Aurora A相较Aurora B约1000倍的选择性，使研究者能够精准抑制Aurora A活性，降低对Aurora B的干扰，有助于明确Aurora A特异功能及减少通路分析中的混杂因素。

## ■ 5. 参考文献

[1] Carmena M, Earnshaw WC, et al. The cellular geography of aurora kinases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(11):842-854.

[2] Marumoto T, Zhang D, et al. Aurora-A - a guardian of the poles. Nat Rev Cancer. 2005;5(1):42-50.

[3] Okabe S, Tanaka Y, Otsuki S, Moriyama M, Yoshizawa S, Gotoh A, et al.. Therapeutic Potential of Exportin 1 and Aurora Kinase A Inhibition in Multiple Myeloma Cells.. Hematology reports. 2026;18(1):.

[4] Okabe S, Moriyama M, Gotoh A. Combination of an aurora kinase inhibitor and the ABL tyrosine kinase inhibitor asciminib against ABL inhibitor-resistant CML cells.. Medical oncology (Northwood, London, England). 2024;41(6):142.

[5] Das B, Kannan A, Nguyen Q, Gogoi J, Zhao H, Gao L. Selective Inhibition of Aurora Kinase A by AK-01/LY3295668 Attenuates MCC Tumor Growth by Inducing MCC Cell Cycle Arrest and Apoptosis.. Cancers. 2021;13(15):.

■1.背景介绍LY3295668(T15815)，CAS:1919888-06-4是一种对丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora

LY3295668: 高度选择性Aurora A抑制剂揭示有丝分裂调控新机理与抗肿瘤潜力

■1.背景介绍LY3295668(T15815)，CAS:1919888-06-4是一种对丝氨酸/苏氨酸激酶AuroraA高度选择性的抑制剂，归属于Aurora激酶通路研究工具。其生化抑制常数（Ki）为：对AuroraA为0.8nM，而对AuroraB为1038nM，体现出对AuroraA相较AuroraB约三数量级的选择性优势。该选择性使研究者能够在严格控制剂量的前提下，优先

人工智能

LY3295668(T15815)是一种高选择性AuroraA激酶抑制剂，对AuroraA的Ki为0.8nM，比对AuroraB高约1000倍选择性。它通过抑制中心体成熟和双极纺锤体装配干扰有丝分裂，在多发性骨髓瘤、耐药CML和Merkel细胞癌模型中诱导凋亡与衰老，与asciminib或selinexor联用可增强抗肿瘤活性。

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