## ■ 1. 背景介绍

Fedratinib (T1995)，CAS: 936091-26-8 是一种选择性、ATP 竞争性的 JAK2 抑制剂，可高效抑制野生型 JAK2 及其构成性活化突变体 JAK2V617F（IC50 = 3 nM）。其通过占据 JAK2 的 ATP 结合位点，阻断自磷酸化与底物磷酸化，从而抑制受体近端的 JAK2 活化及下游 STAT 转录因子的磷酸化。在髓系与细胞因子依赖的系统中，JAK2 将同源二聚的细胞因子受体（如 EPO-R、MPL、G-CSF-R）与 JAK–STAT 级联连接，尤以 STAT5 与 STAT3 为主，驱动增殖、炎症与存活相关的转录程序。V617F 突变赋予配体非依赖性激酶活性并形成克隆优势，使 JAK2 成为关键节点，抑制该激酶具有决定性机制意义[1,2]。

在此通路框架内，Fedratinib 通过快速降低 STAT3/STAT5 的磷酸化与转录输出，下调促存活基因表达，从而在肿瘤细胞中诱导凋亡。这与多种造血与细胞因子成瘾模型对持续 JAK–STAT 信号的依赖性相吻合，使 Fedratinib 成为剖析 STAT 靶基因网络如何分别控制存活与增殖关口的实用化学探针。鉴于 JAK2 也可与其他级联（如经受体介导的 PI3K–AKT 或 MAPK 模块）发生交互，Fedratinib 可配合磷酸化组学或转录组学，区分 JAK–STAT 的一阶效应与网络适应性响应。

靶点注释显示 Fedratinib 处于包含 FLT3 与 c-RET 的酪氨酸激酶网络之中，这两类受体酪氨酸激酶可触发与 STAT 相关的信号。在由 FLT3 或 RET 驱动且可将上游活化传递至 JAK 依赖的 STAT5 的背景下，Fedratinib 有助于界定 JAK2 对通路输出与凋亡控制的相对贡献。在携带 JAK2V617F 的模型中，其纳摩尔级效力便于严格评估等位基因特异的通路依赖性、量化克隆抑制，并检验耐药或代偿信号对功能的影响。

在研究应用上，Fedratinib 适用于体外与体内体系：其 ATP 竞争机制支持经典激酶活性与动力学评估、活性位点结合的结构功能研究；在细胞中适合进行急性通路关停（pSTAT3/pSTAT5 检测）、STAT 靶基因时间分辨转录分析与凋亡/存活评估；口服活性便于在动物模型中开展剂量–药效学关系、细胞因子信号衰减、脾髓通路生物标志物与 JAK2 依赖组织内凋亡诱导等研究[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Jak2/STAT6/c-Myc pathway is vital to the pathogenicity of Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia caused by P190BCR-ABL

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▲ 通过流式细胞术检测细胞培养上清中细胞因子浓度、Western blot检测Jak1/Jak2/Jak3及p-Jak2表达、qRT-PCR检测Jak2 mRNA水平，并进一步使用Fedratinib处理48小时后检测Jak2、p-Jak2及p-STAT6表达，证实STAT6的激活由Jak2介导而非依赖经典细胞因子通路，且Fedratinib可有效抑制Jak2/STAT6信号轴的活化。

Fedratinib (T1995) 在本研究中作为Jak2抑制剂使用。研究者以Fedratinib处理细胞48小时，随后通过western blot检测Jak2、磷酸化Jak2（p-Jak2）以及磷酸化STAT6（p-STAT6）的表达。文中明确给出了给药持续时间与检测方法，说明在Fedratinib处理后对这些信号分子进行了蛋白水平的评估。该实验描述还包含统计标注（*p < 0.05），用于指示检测结果的统计学信息。上述内容记录了Fedratinib在既定处理时间窗下的应用方式，以及其后续通过免疫印迹法对Jak2–STAT6通路关键蛋白表达状态的测量。[3]

### ■ 2.2 ZEB1 promotes pathogenic Th1 and Th17 cell differentiation in multiple sclerosis

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▲ 通过MS患者髓鞘反应性Th17细胞中ZEB1与JAK2表达相关性分析、MS患者PBMC中Th1/Th17/Th17细胞亚群分选及JAK2敲低后IFN-γ和IL-17A表达检测，结合EAE小鼠模型中Fedratinib给药后的临床评分及中枢神经系统免疫细胞浸润流式分析，综合证实Fedratinib可通过抑制JAK2有效改善EAE疾病进展，并减少中枢神经系统中致病性T细胞浸润。

Fedratinib (T1995) 在本研究中被作为JAK2抑制剂使用，作者明确指出其为“一种JAK2抑制剂”。在以自身免疫性脑脊髓炎为特征的体内模型中，研究在免疫后开始进行腹腔给药，给药自免疫后第7天启动。依据作者报告，Fedratinib 显著降低了疾病严重程度，且每组样本量为15只小鼠。除临床评分外，研究对中枢神经系统中的免疫细胞群体进行了定量分析，结果显示 Fedratinib 显著减少了CD4+ T细胞的总体数量。在这些细胞中，分泌IL-17A与GM-CSF的CD4+ T细胞分别出现了3.4倍与3.5倍的降低。研究还指出，Fedratinib 同样显著降低了中枢神经系统中其他相对不那么常见的CD4+亚群，包括分泌IL-4的CD4+ T细胞与调节性T细胞。总体而言，这些体内结果表明，作为JAK2抑制剂的 Fedratinib 能够下调与致病性炎症相关的关键CD4+ T细胞群体，并与其在本研究中被界定的作用机制相一致。[4]

### ■ 2.3 Fedratinib reveals chemotherapeutic potential in esophageal squamous cell cancer

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▲ 通过CCK-8检测细胞活力、光学显微镜观察细胞形态变化、克隆形成实验评估增殖能力、划痕愈合实验及Transwell实验检测迁移能力，综合证实Fedratinib可浓度依赖性抑制食管鳞状细胞癌Eca109和KYSE150细胞的增殖、克隆形成及迁移能力。

Fedratinib (T1995) 在体外、体内及类器官模型中均显示出对食管鳞状细胞癌的多层面抑制作用。在细胞层面，Fedratinib 抑制增殖与迁移，并诱导G2/M期阻滞及凋亡；与此一致，Fedratinib 明显上调了切割型Caspase-3和切割型PARP。机制上，Fedratinib 抑制JAK2/STAT3通路，显著降低JAK2、p-JAK2、STAT3与p-STAT3水平，且对p-STAT3呈剂量依赖性抑制；同时在转录与翻译层面下调波形蛋白、survivin与cyclin D1。功能验证显示，STAT3过表达显著削弱Fedratinib对增殖与迁移的抑制，并逆转其促凋亡与G2/M阻滞效应；此外，波形蛋白过表达减弱了Fedratinib对迁移的抑制，survivin过表达对抗了Fedratinib诱导的凋亡，cyclin D1过表达缓解了Fedratinib介导的G2/M阻滞。在异种移植模型中，腹腔给药的 Fedratinib 显著抑制肿瘤生长，且肿瘤组织中JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、波形蛋白、survivin与cyclin D1均被下调。在患者来源的食管鳞癌类器官中，Fedratinib 以剂量依赖方式显著降低活力，并显著提高caspase-3/7活性，同时伴随ATP为基础的细胞活力下降。[5]

### ■ 2.4 Identification of U937JAK3-M511I Acute Myeloid Leukemia Cells as a Sensitive Model to JAK3 Inhibitor

![007.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/4bd6c2554ed4b92c287506ae66b3601b.png)

![008.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/ac52d982413d4662038a755b0b6dc131.png)

▲ Fedratinib通过选择性抑制JAK2激酶活性，对U937急性髓系白血病细胞表现出中等强度的抗增殖作用。

Fedratinib (T1995) 在本研究的多种JAK抑制剂评估中被明确报道对JAK3具有较弱的抑制活性，并在U937细胞增殖抑制实验中呈现微摩尔级的IC50。文中指出，Fedratinib 对JAK3的抑制表现为“弱”，同时在抑制U937细胞增殖方面达到微摩尔水平的效力，体现出其在该实验体系中对靶点的生化抑制与细胞增殖抑制效应的对应关系。在作者采用的检测条件下，Fedratinib 对U937这一急性髓系白血病细胞模型产生了可测得的增殖抑制作用，其效力区间与其对JAK3的弱抑制特征一致。整体而言，研究对Fedratinib 在JAK3活性抑制及U937细胞增殖抑制两方面的结果给出了直接表述，突出其在该研究框架内所展现的作用与效力水平。[6]

## ■ 3. 结语

Fedratinib 是一种选择性ATP竞争性JAK2抑制剂，通过占据JAK2的ATP结合位点，阻断JAK2自磷酸化及下游STAT3/STAT5的激活。文献报道表明其对野生型及突变型JAK2V617F具有纳摩尔级高效抑制作用，能够有效抑制JAK–STAT信号通路并诱导肿瘤细胞凋亡。Fedratinib在急性淋巴细胞白血病、自身免疫性脑脊髓炎、食管鳞癌及血液肿瘤等多种模型中均显示出显著疗效，通过降低致病信号和细胞增殖发挥作用。未来研究可聚焦于利用Fedratinib解析JAK2依赖的信号网络，探讨其与FLT3或RET抑制剂的联用潜力，以及在JAK2相关疾病和耐药肿瘤克隆中的治疗应用。

## ■ 4. Q&A

Q1: Fedratinib通过何种机制抑制JAK2信号通路？

A1: Fedratinib通过竞争性结合JAK2的ATP结合位点，阻断JAK2自磷酸化及下游STAT3和STAT5的磷酸化，从而阻止JAK2的激活及其信号传导。

Q2: Fedratinib在哪些疾病模型中表现出显著的治疗效果？

A2: Fedratinib在费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病、自身免疫性脑脊髓炎（多发性硬化症模型）、食管鳞状细胞癌以及血液肿瘤（包括急性髓系白血病）模型中表现出显著疗效。

Q3: Fedratinib在自身免疫疾病模型中如何影响免疫细胞群体？

A3: 在自身免疫性脑脊髓炎模型中，Fedratinib显著减轻疾病严重程度，降低中枢神经系统中CD4+ T细胞总数，特别是分泌IL-17A和GM-CSF的致病性亚群，以及分泌IL-4的CD4+ T细胞和调节性T细胞群体。

## ■ 5. 参考文献

[1] Baxter EJ, Scott LM, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365(9464):1054-1061.

[2] Kralovics R, Passamonti F, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):1779-1790.

[3] Qin R, Wang T, He W, Wei W, Liu S, Gao M, et al.. Jak2/STAT6/c-Myc pathway is vital to the pathogenicity of Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia caused by P190BCR-ABL. Cell Communication and Signaling. 2023;21(1):.

[4] Qian Y, Arellano G, Ifergan I, Lin J, Snowden C, Kim T, et al.. ZEB1 promotes pathogenic Th1 and Th17 cell differentiation in multiple sclerosis. Cell Reports. 2021;36(8):109602.

[5] Luo M, Zhu J, Yang Y, Liao C, Liu X, Tang M, et al.. Fedratinib reveals chemotherapeutic potential in esophageal squamous cell cancer. Frontiers in Pharmacology. 2025;16():.

[6] Si H, Wang J, He R, Yu X, Li S, Huang J, et al.. Identification of U937JAK3-M511I Acute Myeloid Leukemia Cells as a Sensitive Model to JAK3 Inhibitor. Frontiers in Oncology. 2022;11():.

■1.背景介绍Fedratinib(T1995)，CAS:936091-26-8是一种选择性、ATP竞争性的JAK2抑制

Fedratinib: 精准抑制JAK2信号通路，开启肿瘤与免疫治疗新篇章

■1.背景介绍Fedratinib(T1995)，CAS:936091-26-8是一种选择性、ATP竞争性的JAK2抑制剂，可高效抑制野生型JAK2及其构成性活化突变体JAK2V617F（IC50=3nM）。其通过占据JAK2的ATP结合位点，阻断自磷酸化与底物磷酸化，从而抑制受体近端的JAK2活化及下游STAT转录因子的磷酸化。在髓系与细胞因子依赖的系统中，JAK2将同源二聚

大数据

Fedratinib是一种选择性ATP竞争性JAK2抑制剂，高效抑制野生型及V617F突变型JAK2，阻断JAK-STAT信号通路并诱导凋亡。在白血病、多发性硬化症、食管鳞癌及血液肿瘤模型中均显示显著抗肿瘤和免疫调节疗效，是研究JAK2信号网络和潜在治疗策略的重要工具药物。

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