## ■ 1. 背景介绍

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▲ LLY-507 (T6879)，CAS: 1793053-37-8的化学结构式

LLY-507 (T6879)，CAS: 1793053-37-8 是一种对蛋白赖氨酸甲基转移酶SMYD2具有高特异性且具细胞活性的抑制剂。其作用机理在于结合SMYD2的催化SET结构域，阻断辅酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）向赖氨酸ε-氨基的甲基转移，从而抑制SMYD2在组蛋白尾部及特定非组蛋白底物上的单/二甲基化。通过占据赖氨酸进入通道并干扰与辅酶耦联的催化过程，LLY-507直接阻止SMYD2生成甲基化赖氨酸表位，例如在视网膜母细胞瘤蛋白（RB1）Lys810位点的甲基化即为SMYD2的经典底物修饰之一[1]。

在“组蛋白甲基化”这一表观遗传通路中，SMYD2充当“书写者”，其产生的甲基标记由含有识别结构域（如chromo、Tudor、PHD等）的“读取者”复合物识别，并与去甲基化酶形成动态平衡，从而共同塑造染色质构型与转录输出[2]。组蛋白赖氨酸甲基化影响核小体稳定性和读取者复合物的募集，进而调控启动子/增强子的活性及更高阶的基因组构象；对非组蛋白（如RB1）位点的甲基化则将这种调控扩展至关键信号节点与染色质相关的细胞周期控制[1]。

选择性抑制SMYD2后，LLY-507可在细胞内迅速降低SMYD2催化的甲基化水平，削弱甲基赖氨酸读取者的结合，重塑局部染色质可及性与依赖SMYD2的转录程式。由于其良好的细胞活性与特异性，LLY-507适合作为化学探针，在时间尺度上解析SMYD2功能：例如通过ChIP-seq与RNA-seq联用评估SMYD2依赖的组蛋白甲基化与转录变化；利用甲基特异性抗体或质谱监测RB1 Lys810等非组蛋白位点的甲基化动力学[1]；并与其他染色质修饰因子的扰动联用，绘制表观遗传依赖网络与串扰关系[2]。因此，LLY-507可帮助研究者在复杂的表观遗传背景下，分辨SMYD2这一单一“书写者”的贡献，用于靶点验证、通路解析及作用机制研究[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 LLY-507, a Cell-active, Potent, and Selective Inhibitor of Protein-lysine Methyltransferase SMYD2

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▲ 小分子化合物 LLY-507 靶向 SMYD2 的体外酶学与靶点结合验证。 A LLY-507 化学结构式； B 剂量依赖性抑制活性曲线，横坐标为药物浓度对数 log [LLY-507]（μM），纵坐标为抑制百分比； C 热位移实验（TSA）：红色为游离 SMYD2 蛋白，绿色为加入 100 μM LLY-507 后的熔解曲线，ΔTm 上移证明小分子与 SMYD2 直接结合、提升蛋白热稳定性； D 甲基转移酶家族广谱筛选柱状图，LLY-507 仅显著抑制 SMYD2，对其余 20 余种表观修饰酶几乎无抑制活性，靶点选择性优异。

LLY-507 (T6879) 的设计遵循肽位点竞争性抑制剂的原则，并在极性表面积与疏水性参数范围内优化，形成在保证酶学效力的同时具备细胞通透性的化合物。生化实验显示，LLY-507 对SMYD2催化p53肽底物甲基化的能力具有高效抑制活性，IC50低于15 nM。利用差示扫描荧光法进一步证实了LLY-507与SMYD2的直接结合；在100 μM条件下，该化合物使SMYD2的热稳定性（熔解温度）提高5 ℃，且该稳定化效应具有浓度依赖性。选择性评估表明，在包括同源家族成员在内的25种甲基转移酶中，SMYD2是唯一被LLY-507强效抑制的酶，选择性超过100倍。结构生物学研究进一步支持直接结合：已获得SMYD2与LLY-507复合物的高分辨率晶体结构，分辨率为1.63 Å，并已提交至蛋白质数据库（PDB: 4WUY）。上述结果共同表明，LLY-507可以直接结合并高效抑制SMYD2的赖氨酸甲基转移酶活性，具备细胞通透性与显著的甲基转移酶面板内选择性，并有高分辨率复合物结构加以支撑。[3]

### ■ 2.2 Inhibition of Growth and Biofilm Formation in Staphylococcus aureus by LLY-507.

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LLY-507 (T6879) 可选择性作用于一部分组蛋白分子，并以高特异性结合并抑制赖氨酸甲基转移酶SMYD2对p53肽段与组蛋白H4的甲基化。临床化合物库筛选表明，LLY-507 显示出对革兰氏阳性菌的广谱抑制活性。在金黄色葡萄球菌生物被膜实验中，比对相应未处理对照，研究比较了在不同浓度LLY-507下生物被膜细胞CFU计数的降低情况。经连续60代在 LLY-507 压力下传代诱导后，获得的菌株YUSA145N60的MIC由25 μM 升高至200 μM。对YUSA145N60进行全基因组测序比对，发现6个SNP（其中5个为错义突变、1个为同义突变），并特别指出脂肪酸激酶结合亚基FakB1出现错义突变。由于脂肪酸激酶生成用于膜磷脂合成的酰基磷酸，这提示 LLY-507 可能与金黄色葡萄球菌的细胞膜及磷脂发生相互作用；进一步提示长期暴露于 LLY-507 引发的耐药相关基因突变可能与细胞膜改变有关。蛋白质组学分析结果显示，在定量的1382个蛋白中，有23个蛋白相对于对照呈显著差异表达（|1.5|倍以上、p ≤ 0.05），其中13个上调、10个下调。[4]

### ■ 2.3 Assessing the selective impact of histone modifying drugs on adenoid cystic carcinoma cells and their stem cell counterparts.

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![006.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/482620d32f83e0909a3b561cdbfbe3b8.jpg)

▲ 表观修饰酶抑制剂（HMDs）单药及药物组合筛选，分别针对非肿瘤干细胞（non-CSC）与肿瘤干细胞（CSC）群体。 A 点阵梯度加药筛选板：左为作用于 non-CSC 的抑制剂联合作用于 CSC 抑制剂组合；右为作用于 CSC 抑制剂互相组合的点阵筛选，圆点颜色代表药效强弱。 B 非 CSC 群体中横向 CSC 靶向抑制剂、纵向 non-CSC 靶向抑制剂两两联用显著性热图；颜色图例：NS 无统计学差异，、、、**** 逐级代表统计学显著性提升，直观展示不同表观药物联用协同抑制效果强弱。

LLY-507 (T6879) 被明确为组蛋白甲基转移酶抑制剂，研究报道将其与同类化合物并列，能够诱导显著细胞死亡。在UM-HACC-2 A细胞中，LLY-507 达到82.3%的细胞死亡率，具备高度统计学显著性，显示出在该模型中的强烈活性。除单药效应外，联合用药评估也凸显了LLY-507 对协同增效的贡献。与GSK343配对的组合中，包含LLY-507 的方案属于最为成功的一类，呈现出高度统计学显著性。LLY-507 还参与了其他有效配伍：与SB939联合同样达到高度统计学显著性；与MS-275的组合亦表现出相当的显著性。这些结果共同表明，LLY-507 作为组蛋白甲基转移酶抑制剂，可在UM-HACC-2 A细胞中诱导强烈的细胞死亡，并在与多种表观遗传调节剂的组合中呈现出显著的协同活性。[5]

### ■ 2.4 SMYD2 inhibitors have no effect in improving non-alcoholic steatohepatitis in mice.

![007.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/9cdb1302a650a79821616ae4bbf55b54.png)

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▲ AZ505 与 LLY-507 对肝脏炎症、巨噬细胞浸润及脂质代谢紊乱的干预效果。 A 促炎基因（TNFα、IL-1β、CCL2、CD11b、CD45）mRNA 表达，模型组显著升高，两药物干预无进一步上调；IL-1β 组间无统计学差异（ns），***/*** 代表显著性。 B 肝组织 CD11b、F4/80 巨噬细胞免疫组化染色。 C 阳性细胞定量统计，AZ505、LLY-507 未加重巨噬细胞浸润。 D 肝脏甘油三酯（TG）含量，造模后脂质堆积显著升高，药物处理无明显加剧。 E 脂质合成（lipogenesis）与脂肪酸氧化（FAO）通路关键基因 mRNA 水平，模型组脂合成基因上调、脂肪酸氧化基因抑制，两种化合物未进一步扰乱脂质代谢转录水平。

LLY-507 (T6879) 在本研究中作为SMYD2抑制剂被评估。实验中将LLY-507以每次10 mg/kg的剂量，于实验最后4周通过腹腔注射每周给药三次。研究者在小鼠肝脏样本中验证了其对靶点的体内作用：与载体对照相比，给予LLY-507后，肝脏中组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）显著降低。该变化直接证明了LLY-507在体内抑制SMYD2酶活性的效应，并以肝脏组织的甲基化水平作为药效学读出。研究还以肝脏样本为依据确认了LLY-507对组蛋白甲基化的抑制作用，从而在给定方案下明确了其在小鼠中的功能属性。综合而言，本研究在既定给药频率和剂量条件下，证实了LLY-507作为SMYD2抑制剂的体内作用，并以降低肝脏H3K4三甲基化作为其靶点抑制的证据。[6]

### ■ 2.5 The lysine methyltransferase SMYD2 facilitates neointimal hyperplasia by regulating the HDAC3-SRF axis.

![009.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/74fe124e736ce22c2c9890cf64da973e.png)

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▲ LLY-507 药物干预与 SMYD2 基因敲低抑制血管损伤后内膜增生、阻滞血管平滑肌细胞增殖的体内外功能验证。 A–E 大鼠颈动脉球囊损伤模型体内实验：A HE 染色显示 LLY-507 显著减少新生内膜增厚；B 内膜 / 中膜面积比值、C 内膜面积定量；D 细胞计数、E OD 值证实 LLY-507 抑制损伤后血管细胞过度增殖，*、**** 为统计学差异。 F–N 体外慢病毒稳定敲低 SMYD2（shSMYD2-1/2）：F Western blot 验证敲低效率；G、H 细胞计数与 CCK-8 增殖实验证明 SMYD2 敲低显著抑制细胞增殖；I EdU、Ki67 免疫荧光染色及 J、K 阳性率统计直观反映增殖受阻；L 增殖标志物 PCNA、磷酸化组蛋白 H3 蛋白下调；M 流式细胞周期检测显示细胞 G0/G1 期阻滞、S 期比例减少；N 周期驱动蛋白 CDK4、CDK6 表达显著降低。整体证明 SMYD2 是血管内膜异常增殖驱动基因，LLY-507 通过靶向抑制 SMYD2 发挥抗血管狭窄作用。

LLY-507 (T6879) 在本研究中作为SMYD2抑制剂使用。与DMSO相比，LLY-507抑制SMYD2后，使小鼠颈动脉在未受伤与颈动脉损伤两种条件下的HDAC3水平均降低。该结果通过免疫组织化学染色及定量分析获得，评估持续时间为28天，实验分组包含是否行颈动脉损伤手术，并以载体对照进行直接比较，从而在体内条件下明确了LLY-507暴露与HDAC3下降之间的关系。图示说明还描述了LLY-507在其他实验场景中的应用：在小鼠中给予LLY-507后进行组织学检查并获取形态计量学参数；在人主动脉平滑肌细胞中以2 μmol/L处理48小时，并随后采用细胞计数与CCK8方法评估细胞数量与增殖。综合而言，已明确且直接报告的发现是：LLY-507用于抑制SMYD2时，相较于DMSO可降低小鼠颈动脉中HDAC3的水平，该结论基于在预定28天观察期后通过免疫组织化学及定量分析得到的证据。[7]

## ■ 3. 结语

LLY-507是一种高特异性且具细胞通透性的抑制剂，通过结合SMYD2的催化SET结构域，阻断辅酶SAM向组蛋白及非组蛋白赖氨酸残基的甲基转移。文献显示，LLY-507在体外酶学中IC50低于15 nM，针对25种甲基转移酶中具备超过100倍选择性，且其与SMYD2的结合已被高分辨率晶体结构证实。功能研究表明，LLY-507能有效降低SMYD2依赖的组蛋白甲基化，重塑染色质状态，并在肿瘤细胞模型中诱导显著细胞死亡，同时在细菌生长抑制和血管重塑中展现活性。未来研究可聚焦于解析SMYD2依赖的表观遗传调控机制，靶点验证，探索表观遗传药物组合疗法，以及深入研究微生物与哺乳动物系统中的耐药机制。

## ■ 4. Q&A

Q1: LLY-507的作用机制是什么？

A1: LLY-507结合SMYD2的催化SET结构域，阻断辅酶SAM向组蛋白及非组蛋白赖氨酸残基的甲基转移，抑制SMYD2的单甲基化和二甲基化活性。

Q2: LLY-507对SMYD2的抑制效力和选择性如何？

A2: LLY-507对SMYD2的IC50低于15 nM，并在包括同源酶在内的25种甲基转移酶中展现出超过100倍的选择性，生化及热稳定性实验均证实其强效结合。

Q3: 目前有哪些关于LLY-507生物学活性的研究发现？

A3: LLY-507在细胞和体内降低SMYD2依赖的组蛋白甲基化，诱导腺样囊性癌细胞显著死亡，抑制革兰氏阳性菌的生长和生物膜形成，减少小鼠颈动脉中的HDAC3水平，并重塑依赖SMYD2的转录程序。

## ■ 5. 参考文献

[1] Saddic LA, West LE, et al. Methylation of the retinoblastoma tumor suppressor by SMYD2. J Biol Chem. 2010;285(48):37733-37740.

[2] Greer EL, Shi Y. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nat Rev Genet. 2012;13(5):343-357.

[3] Nguyen H, Allali-Hassani A, Antonysamy S, Chang S, Chen L, Curtis C, et al.. LLY-507, a Cell-active, Potent, and Selective Inhibitor of Protein-lysine Methyltransferase SMYD2. Journal of Biological Chemistry. 2015;290(22):13641-13653.

[4] Tang Y, Xu Z, Li C, Zhang J, Zheng J, Wen Z, et al.. Inhibition of Growth and Biofilm Formation in Staphylococcus aureus by LLY-507.. ACS omega. 2026;11(1):2021-2033.

[5] Emerick C, Silva L, Jang Y, Vargas P, Squarize C, Castilho R. Assessing the selective impact of histone modifying drugs on adenoid cystic carcinoma cells and their stem cell counterparts.. BMC cancer. 2025;25(1):1277.

[6] Yang L, Zhuo S, Zhu X, Zhang X, Wang Z, Chen Y. SMYD2 inhibitors have no effect in improving non-alcoholic steatohepatitis in mice.. Frontiers in endocrinology. 2025;16():1480453.

[7] Zhong X, Wei X, Xu Y, Zhu X, Huo B, Guo X, et al.. The lysine methyltransferase SMYD2 facilitates neointimal hyperplasia by regulating the HDAC3-SRF axis.. Acta pharmaceutica Sinica. B. 2024;14(2):712-728.

■1.背景介绍▲LLY-507(T6879)，CAS:1793053-37-8的化学结构式LLY-507(T6879)，

LLY-507: 精准抑制SMYD2，揭示组蛋白甲基化调控新机理

■1.背景介绍▲LLY-507(T6879)，CAS:1793053-37-8的化学结构式LLY-507(T6879)，CAS:1793053-37-8是一种对蛋白赖氨酸甲基转移酶SMYD2具有高特异性且具细胞活性的抑制剂。其作用机理在于结合SMYD2的催化SET结构域，阻断辅酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）向赖氨酸ε-氨基的甲基转移，从而抑制SMYD2在组蛋白尾部及特定非组蛋白底

大数据

LLY-507是一种高特异性SMYD2赖氨酸甲基转移酶抑制剂，IC50低于15nM，对25种甲基转移酶选择性超100倍。它能有效降低组蛋白及非组蛋白甲基化水平，诱导肿瘤细胞死亡，抑制细菌生物膜形成，并在血管重塑中展现活性，是研究SMYD2功能的优秀化学探针。

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