## ■ 1. 背景介绍

JPH203 (TQ0081)，CAS: 1037592-40-7 是一种对L型氨基酸转运体1（LAT1；基因符号SLC7A5）具有高效力和高特异性的抑制剂。LAT1 为Na+ 非依赖型转运体，与重链4F2hc（SLC3A2）形成必需的异二聚体，负责转运大型中性必需氨基酸，尤以亮氨酸为代表。通过选择性阻断LAT1 介导的转运，JPH203 直接限制细胞对亮氨酸的摄取。由于亮氨酸既是蛋白合成底物，又是关键营养信号，JPH203 抑制LAT1 会削弱对翻译装置的氨基酸供给，并减弱汇聚于mTORC1 的营养感应轴，从而抑制生物合成与细胞生长相关的信号输出[1,2]。在功能层面，JPH203 因此抑制细胞增殖，并可诱导细胞凋亡，这与必需氨基酸受限引发的代谢应激和mTORC1 驱动的合成流减少相一致。

在氨基酸信号网络中，位于质膜的LAT1–4F2hc 构成亮氨酸进入细胞的限速门户，支撑通过Rag 小GTP酶、Ragulator 以及mTORC1‑Raptor 在溶酶体上的募集与活化[2]。JPH203 在这一营养输入节点实施调控：通过削减LAT1 依赖的亮氨酸摄入，它降低了细胞内激活mTORC1 所需的亮氨酸库，进而下调S6K 与4E‑BP 等下游信号，减少帽依赖型翻译并导致生长停滞。与此同时，氨基酸不足会启动应激通路并可最终引发凋亡，这与JPH203 所观察到的促凋亡效应相吻合。

在生物学层面，LAT1 常在高增殖细胞及多种转化状态中上调，反映出为维持生物量积累与能量需求而对必需氨基酸的依赖[1]。JPH203 通过功能性“隔离”LAT1，提供了精确的化学工具，可用于：（i）描绘LAT1 在氨基酸稳态、生物合成通量与mTORC1 信号中的作用；（ii）剖析必需氨基酸转运与细胞周期推进之间的耦联；以及（iii）研究营养缺乏引发的凋亡程序。由于LAT1 活性亦为炎性细胞的代谢供能所需，JPH203 限制亮氨酸摄取可在细胞系统中呈现抗炎活性，从而用于解析代谢对炎性信号的调控。

在研究应用中，JPH203 允许对氨基酸转运进行时间可控且可逆的扰动，使研究者能够滴定亮氨酸可及性并评估在转录组、蛋白质组与代谢组层面的代偿响应。它适用于基准化不同细胞类型的LAT1 依赖性、功能验证LAT1 作为合成代谢信号驱动因子的地位，并探究以营养受限为基础的抗肿瘤机制；结合mTORC1 活性、蛋白合成与凋亡标志物的读出，JPH203 支持对营养—信号耦联在肿瘤生物学与炎症中的机制研究[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 The Anti-Tumor Effect of the Newly Developed LAT1 Inhibitor JPH203 in Colorectal Carcinoma, According to a Comprehensive Analysis

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▲ 通过CT26+MSC小鼠盲肠原位肿瘤模型的组织学分析（H&E染色）及免疫荧光双染检测E-cadherin和vimentin表达、人结直肠癌手术标本中vimentin免疫组化与LAT1表达相关性分析、以及CT26与MSC共培养条件下细胞增殖抑制实验，综合证实JPH203可有效抑制肿瘤细胞的间质转化，促进肿瘤上皮表型均一化，并显著抑制共培养体系中肿瘤细胞的增殖。

JPH203 (TQ0081) 为LAT1抑制剂。在体外研究中，JPH203对细胞的作用依赖于LAT1表达，并以浓度依赖方式抑制细胞增殖；当LAT1表达较高时，这一抑制效应更为显著。在共培养体系中，JPH203对CT26细胞和间充质干细胞均显示抑制作用。在体内研究中，JPH203显著降低肿瘤体积并减少转移；与此一致，给药14天后肿瘤的荧光素酶活性显著降低，且肿瘤重量、体积和转移均受到明显抑制。对JPH203处理肿瘤进行RNA测序显示转录水平广泛改变，上调163个基因、下调442个基因。通路分析表明，与基质活化相关的通路被大幅抑制，肿瘤生长与氨基酸代谢相关通路亦受到抑制，同时谷氨酰胺代谢被激活。组织学结果与分子层面发现一致：JPH203处理组的肿瘤呈膨胀性生长，基质贫乏，表现为上皮表型，并呈现组织结构均一、异质性较低的特征。此外，JPH203处理组基质反应较弱，且多数肿瘤呈上皮表型并以E-cadherin表达占优势。[3]

### ■ 2.2 JPH203, a selective L-type amino acid transporter 1 inhibitor, induces mitochondria-dependent apoptosis in Saos2 human osteosarcoma cells

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![004.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/4d32641f1d2498bca7639da784f8c8cc.jpg)

▲ 通过克隆形成实验评估JPH203（100 µM，处理10天）对Saos2细胞克隆形成能力的影响并计数，证实JPH203可显著抑制骨肉瘤细胞的克隆形成能力。

JPH203 (TQ0081) 在人源Saos2骨肉瘤细胞与FOB细胞中被评估。在Saos2细胞中，克隆形成显著下降，并在100 µM连续处理10天后得到验证。流式检测显示早期凋亡细胞比例上升49.87%，而在3 mM处理24小时后，基因组DNA出现梯状条带。于相同诱导条件下，JPH203上调p53，并降低抗凋亡因子Bcl-2与Bcl-xL，同时上调促凋亡因子Bad、Bax、Bak及切割型caspase-9。与效应阶段激活一致，切割型caspase-3与其下游底物切割型PARP显著增加，指向经由线粒体途径并由caspase-3介导的内源性凋亡机制。在功能层面，JPH203在Saos2细胞中强效抑制L-亮氨酸摄取（IC50为1.31 µM），在FOB细胞中仅轻度抑制（IC50为92.12 µM）。在存活率测定中，JPH203显著降低Saos2细胞生长，并轻度降低FOB细胞生长，且在Saos2中的抑制作用途径亲和力更高。综上，本研究中JPH203降低与LAT1活性相关的营养摄取，抑制Saos2细胞增殖与克隆形成，并诱导以内源性线粒体通路为特征的凋亡，包括p53上调、Bcl-2家族调控、启动子caspase-9与效应子caspase-3的激活及PARP切割。[4]

### ■ 2.3 Extrajunctional CLDN10 cooperates with LAT1 and accelerates clear cell renal cell carcinoma progression

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![006.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/9e72bfe57ca9b8593fc5285905b460b7.jpg)

▲ 通过在786-O和ACHN细胞中分别使用LAT1 siRNA或JPH203处理，结合Western blot检测信号通路蛋白表达、CCK-8细胞活力检测及划痕愈合实验评估细胞迁移能力，证实JPH203作为LAT1抑制剂可有效阻断CLDN10-LAT1信号轴，抑制肾透明细胞癌细胞的增殖与迁移。

JPH203 (TQ0081) 在本研究中被作者明确作为LAT1抑制剂使用，并在旨在评估LAT1功能的氨基酸限制培养条件下进行测试。方法部分指出，JPH203来自TargetMol，工作浓度为100 µM；在实验中，细胞培养采用九份无氨基酸DMEM与一份含氨基酸DMEM的混合体系，且786-O细胞补充10% FBS、ACHN细胞补充1% FBS。在这样的条件下，作者报告JPH203在786-O:Venus与ACHN:Venus细胞中降低了磷酸化mTOR的水平，显示其在这些情境下与LAT1相关的下游信号被抑制。以上结果覆盖了两个肾透明细胞癌细胞系的Venus对照衍生株，呈现出一致的信号学效应。论文据此描述了JPH203作为LAT1抑制剂的使用方式及其对mTOR磷酸化状态的影响，并对药物来源、剂量与培养基组成等关键实验要素进行了详细说明，以便明确实验背景与复现实验条件。[5]

### ■ 2.4 SLC7A5 regulates tryptophan uptake and PD‑L1 expression levels via the kynurenine pathway in ovarian cancer

![007.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/5ab3c116fe9dcd0c346151aac3e41279.png)

![008.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/6908357ca8072093306f97a9d1cd2f75.jpg)

▲ 通过分析TCGA卵巢癌数据库中SLC7A5、IDO1和AFMID的mRNA表达及与肿瘤分期的关联、免疫组化检测卵巢癌组织与良性囊肿中蛋白表达差异，并结合LC-MS检测JPH203处理后SKOV3和ES-2细胞中色氨酸和犬尿氨酸水平变化，证实JPH203作为LAT1抑制剂可有效阻断卵巢癌细胞中SLC7A5介导的色氨酸摄取及其下游代谢。

JPH203 (TQ0081) 在卵巢癌细胞模型中被用于抑制SLC7A5，并呈现出多项实验学效应。在SKOV3与ES‑2细胞中，100 µM JPH203处理使细胞内色氨酸与犬尿氨酸水平显著下降，基于LC‑MS分析得出，显示其可降低相关氨基酸与代谢物的细胞内含量。在功能层面，JPH203（100 µM）在SKOV3细胞的集落形成实验中显著抑制克隆形成，说明短期暴露并转入无药培养后，细胞形成集落的能力受到抑制。在机制相关观察中，外源犬尿氨酸诱导的AHR向细胞核易位在与JPH203联合处理条件下显著降低，提示通过抑制SLC7A5，JPH203能够削弱犬尿氨酸驱动的AHR核内转位。综合这些结果，JPH203在卵巢癌细胞中降低细胞内色氨酸与犬尿氨酸水平，抑制SKOV3细胞的克隆形成，并在与犬尿氨酸共同作用时减弱AHR的核内转位效应。[6]

## ■ 3. 结语

JPH203通过选择性抑制L型氨基酸转运体1（LAT1），限制细胞对必需氨基酸亮氨酸的摄取，降低细胞内亮氨酸水平，抑制mTORC1活化及其下游合成代谢信号，从而引发生长停滞和代谢应激诱导的凋亡。

文献报道显示，JPH203在多种癌症模型中以浓度和LAT1表达依赖方式有效抑制细胞增殖。它通过上调p53、调控Bcl-2家族蛋白、激活caspase级联及PARP切割，诱导以线粒体为依托的内源性凋亡。在体内，JPH203显著抑制肿瘤生长与转移，转录组分析揭示基质反应减弱、氨基酸代谢受抑及上皮表型增强。此外，JPH203降低细胞内色氨酸和犬尿氨酸水平，干扰犬尿氨酸诱导的芳香烃受体（AHR）核转位，显示其对代谢及信号通路的广泛影响。

未来研究可利用JPH203作为化学工具，深入解析LAT1在氨基酸稳态、生物合成及营养信号与细胞周期、凋亡耦联中的作用。其基于营养限制的抗肿瘤及抗炎机制值得进一步临床前和临床探索，同时研究代谢补偿机制及优化联合用药策略，将提升LAT1靶向治疗的有效性和适用范围。

## ■ 4. Q&A

Q1: JPH203的主要靶点及作用机制是什么？

A1: JPH203主要靶向L型氨基酸转运体1（LAT1），通过选择性抑制LAT1，限制细胞对必需氨基酸如亮氨酸的摄取，降低细胞内亮氨酸水平，抑制mTORC1活化，进而抑制合成代谢信号，导致生长停滞和诱导细胞凋亡。

Q2: 研究中JPH203如何影响癌细胞的增殖与凋亡？

A2: JPH203以LAT1表达和浓度依赖方式抑制癌细胞增殖。它诱导线粒体依赖的内源性凋亡，表现为p53上调、Bcl-2家族蛋白调节、caspase-9和caspase-3激活及PARP切割，从而抑制细胞克隆形成并促进细胞死亡。

Q3: JPH203在体内肿瘤模型中表现出哪些效果？

A3: 体内实验显示JPH203显著降低肿瘤体积、重量和转移。处理组肿瘤转录组发生广泛变化，基质相关及氨基酸代谢通路被抑制，谷氨酰胺代谢被激活；组织学上表现为肿瘤膨胀性生长、基质贫乏、上皮表型显著且以E-cadherin表达为主。

## ■ 5. 参考文献

[1] Kanai Y, Segawa H, et al. Expression cloning and characterization of a transporter for large neutral amino acids, LAT1. J Biol Chem. 1998;273(37):23629-23632.

[2] Nicklin P, et al. Bidirectional transport of amino acids is required for mTORC1 activation. Cell. 2009;136(3):521-534.

[3] Otani R, Takigawa H, Yuge R, et al. The Anti-Tumor Effect of the Newly Developed LAT1 Inhibitor JPH203 in Colorectal Carcinoma, According to a Comprehensive Analysis. Cancers (Basel). 2023;15(5):1383.

[4] Choi D, Kim D, Kanai Y, Wempe M, Endou H, Kim J. JPH203, a selective L-type amino acid transporter 1 inhibitor, induces mitochondria-dependent apoptosis in Saos2 human osteosarcoma cells. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology. 2017;21(6):599.

[5] Onagi A, Sugimoto K, Kobayashi M, Sato Y, Kobayashi Y, Yaginuma K, et al.. Extrajunctional CLDN10 cooperates with LAT1 and accelerates clear cell renal cell carcinoma progression. Cell Communication and Signaling. 2024;22(1):.

[6] Jiang R, Jin B, Sun Y, Chen Z, Wan D, Feng J, et al.. SLC7A5 regulates tryptophan uptake and PD‑L1 expression levels via the kynurenine pathway in ovarian cancer. Oncology Letters. 2024;29(1):.

■1.背景介绍JPH203(TQ0081)，CAS:1037592-40-7是一种对L型氨基酸转运体1（LAT1；基因符

[TargetMol 明星分子]-JPH203: 精准抑制LAT1，揭示肿瘤与炎症中的营养信号枢纽

■1.背景介绍JPH203(TQ0081)，CAS:1037592-40-7是一种对L型氨基酸转运体1（LAT1；基因符号SLC7A5）具有高效力和高特异性的抑制剂。LAT1为Na+非依赖型转运体，与重链4F2hc（SLC3A2）形成必需的异二聚体，负责转运大型中性必需氨基酸，尤以亮氨酸为代表。通过选择性阻断LAT1介导的转运，JPH203直接限制细胞对亮氨酸的摄取。由于亮氨酸

其他

JPH203（TQ0081）是一种高选择性LAT1抑制剂，通过阻断亮氨酸摄取抑制mTORC1信号，诱导肿瘤细胞凋亡。在结直肠癌、骨肉瘤、肾透明细胞癌及卵巢癌模型中，JPH203有效抑制增殖、迁移和转移，并调节氨基酸代谢及免疫信号通路，是研究LAT1功能与抗癌机制的重要工具。

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