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Brief. Bioinform. | 蛋白质-小分子复合物结合强度和配体结合姿态一体预测的深度学习框架

基于结构的药物设计中一项重要的任务是预测配体在靶体口袋中的结合姿态,然而当前已报道的打分函数通常受限于精度,或是局限于单一的输出,比如仅预测构象姿势的偏差(RMSD),结合强度(pKd)或是基于残基-原子间距离分布的统计势。本文介绍的是近期发表在国际知名生物信息学期刊《Briefings in Bioinformatics》上的一篇题为《A New Paradigm for Applying Deep Learning to Protein-Ligand Interaction Prediction》的研究论文。该论文提出了一种同时预测蛋白质-配体复合物结合强度及配体结合姿态偏差RMSD的打分框架IGModel。论文的第一作者是智峪生科助理研究员王泽琛(山东大学物理学院博士在读),共同通讯作者是郑良振博士(智峪生科-深圳先进院联合实验室)和李伟峰教授(山东大学物理学院)。

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Nat. Methods | 利用深度学习进行基于生物物理学和数据驱动的分子机制建模

本文介绍由美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院系统生物学系系统药理学实验室的Mohammed AlQuraishi等人发表于Nature Methods 的研究成果:研究人员报道了可微程序与分子和细胞生物学结合产生的新兴门类:“可微生物学”。本文作者介绍了可微生物学的一些概念并作了两个案例说明,展示了如何将可微生物学应用于整合跨生物实验中产生的多模态数据,解决这一存在已久的问题将促进生物物理和功能基因组学等领域的发展。作者讨论了结合生物和化学知识的ML模型如何克服稀疏的、不完整的、有噪声的实验数据造成的限制。最后,作者总结了它面临的挑战以及它可能扩展的新领域,可微编程仍有很多可发挥的空间,它将继续影响科技的发展。

02

计算蛋白建模和下一个病毒大流行

自第一个SARS-CoV-2基因组发布以来已经一年了,它为科学家提供了关于其蛋白质的关键知识。由于全世界科学家前所未有的实验努力,现在已经获得了关于大多数SARS-CoV-2蛋白质的结构知识,确定了它们的三维(3D)形状。也许更关键的是关于蛋白质复合体的结构知识,这些复合体是病毒运作的基础。实验性蛋白质结构被解决的几个月前,几个小组的计算工作为研究人员提供了病毒蛋白质的精确三维模型,以及它们彼此之间和与宿主蛋白质之间的物理相互作用。这种三维分子信息有助于基础研究,以了解病毒进入和复制背后的机制,也有助于基于结构的药物设计,以确定新的抗病毒靶标,或在疫苗开发中,研究新的突变对抗原-抗体结合的影响。鉴于新的病毒大流行不是 "是否",而是 "何时 "会出现,了解计算建模方法是否能促进病毒蛋白及其基本复合体的结构特征至关重要。经过结构生物学界一年来的深入研究,已经积累了足够的数据来评估计算建模工作对理解病毒结构性质的影响。

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J. Chem. Theory Comput. | AI驱动的柔性蛋白-小分子复合物建模

今天为大家介绍的是来自陈语谦教授团队发表在Journal of Chemical Theory and Computation的论文,“Equivariant Flexible Modeling of the Protein−Ligand Binding Pose with Geometric Deep Learning”,博士生董铁君为第一作者。该文提出了一种新的AI驱动的蛋白-小分子复合物结构柔性建模方法FlexPose,可准确高效的预测复合物结构、亲和力及模型置信度。模型采用标量-矢量二元特征表示和 SE(3)-等变网络,以端到端动态建模复合物结构;同时提出构象感知的预训练和弱监督学习策略提高模型在未见过的化学空间中泛化性。在PDBbind,APObind数据集上的评估显示,在涉及蛋白质构象变化的任务中,模型的精度和效率大幅高于传统的分子对接及近期基于AI的方法。在基于数据集相似性的评价中,两个构象感知策略很大程度上提高了模型在低相似性化学空间中的性能。此外模型预测的亲和力及置信度估计为后续的药物研发提供了有效直接的参考。

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