Nucleic Acids Res | 人体微生物群的内外源调控图景

作者 | 王导 编辑 | 李仲深 戴迟迟

微生物群（microbiota）对维持宿主的生理和健康状态起着重要作用，微生物群的组成更是受到了诸多重要因素的影响。这些影响因素包括：环境调节（如生活方式、疾病状态等宏观因素），分子层面的宿主调控（遗传、免疫等内源因素）和外源性物质的作用（药物、食物等外部微观因素）。这些复杂的调控因素构成了人体微生物群在体内维持自身稳态、发挥生物学功能和影响疾病发生发展的基础。为了深入刻画人体微生物群的内外源调控图景，Disbiome（BMC Microbiol. 18: 50, 2018）、gutMDisorder（Nucleic Acids Res. 48: D554-D560, 2020）等研究在过去几年中描述了肠道微生物与疾病等诸多宏观环境因素间的干预调控关系。然而，对宿主调控（遗传、免疫等）和外源性分子（药物、食物等）等因素的系统全面描述依旧严重匮乏，亟需对人体微生物群调控全景图的进一步完善。针对上述问题，今年最新一期的《Nucleic Acids Research》杂志报道了两个描述人体微生物群调控的新平台：GIMICA（Nucleic Acids Res. 49: D715-D722, 2021）、MASI（Nucleic Acids Res. 49: D776-D782, 2021）。GIMICA系统地描绘了宿主遗传和免疫因素对人体微生物群的塑造作用，MASI则全面地提供了微生物群与药物等活性物质间的相互作用信息。这两个平台的构建进一步完善了我们对人体微生物群调控的理解。它们的网址如下：GIMICA（https://idrblab.org/gimica/）；MASI（http://www.aiddlab.com/MASI）。

一、宿主的遗传与免疫塑造（GIMICA）

宿主的遗传因素在决定微生物群的遗传特性，揭示微生物适应环境波动的机制和发现有效的抗菌药物靶标方面起着至关重要的作用。主要的宿主遗传因素包括：单核苷酸多态性（SNP）、基因拷贝数变异（CNV）和非编码RNA的调控等。基于文献调研，GIMICA收集了（1）一千三百余个宿主SNP对两百余种微生物相对丰度的调控信息，（2）近两百个宿主CNV对一百五十余种微生物表达的塑造数据和（3）一千两百余个非编码RNA对两百五十余种微生物的基因表达的改变图谱。数据库中包含的所有微生物主要分布于人体肠道、皮肤、口腔等数十处位置，同时还系统整合了所有这些遗传因素的序列、基因位点等信息，为人体微生物群研究提供数据支持。除了遗传因素以外，宿主的免疫因素更被认为对维持宿主与菌群的共生平衡，提高免疫疗法的抗菌疗效起着重要作用。主要的宿主免疫因素包括：免疫检查点分子、细胞因子、抗体和淋巴细胞等。在此研究中，GIMICA整理了（1）一百余种淋巴或吞噬细胞对人体肠道、皮肤、口腔等位置中的两百五十余种微生物丰度的调控数据，（2）近四百种宿主免疫蛋白对存在于人体肠道、口腔、血液等位置中的两百余种微生物基因表达的改变情况和（3）近五十种免疫相关信号通路对肠道和皮肤等部位的一百余种微生物群组成的影响信息。

综上，GIMICA聚焦微生物群与内源性物质间的相互调控，系统刻画了宿主的基因组和免疫系统对微生物群的调控，是人体微生物群调控全景图的必要组成部分。GIMICA平台由浙江大学药学院朱峰课题组，联合重庆医科大学唐静、丁裕斌和重庆大学薛伟伟团队合作开发，重庆医科大学武香露和浙江大学牟敏杰是本研究的共同第一作者。

二、外源性活性物质的调控（MASI）

在影响微生物群组成的诸多因素中，药物和食物成分等外源性物质尤为重要。研究表明，人体肠道微生菌与外源性物质，特别是与疾病治疗相关的物质（如药物、传统中草药、食物成分等）存在广泛的相互作用。肠道菌群可以影响外源性物质的体内生物利用度、生物活性和毒性，外源性物质也能影响肠道菌群的增值状态并与多种疾病有关。目前，已有多个数据库提供了肠道菌群与疾病关联、药物对肠道菌影响等信息。然而，这些数据库缺乏肠道菌如何改变外源性物质以及肠道菌在人体内的丰度等关键数据。更重要的是，现有数据库仅覆盖7%的上市药物，这极大阻碍了菌群领域的研究发展。因此，MASI数据库提供了丰富的“微生物群与外源物质相互作用”数据，涵盖了一千余种药物、一百余种食物成分、一百余种中草药、近五十种益生菌、八佰余种微生菌物种、五十余种疾病和近八佰条微生菌与疾病关联数据。互作数据包括：一万一千余条微生物与药物、九百余条微生物与中草药、三百余条微生物与食物成分、七百余条微生物与环境物质的互作数据，以及两百余种微生物在三千余名患者和五千余名健康人肠道中的丰度数据。MASI为分析人体微生物群与药物食物成分等外源性物质之间的相互调控提供了数据基础，将为阐明微生物群如何影响人体健康和疾病治疗带来推动作用。

综上，MASI提供了迄今为止最全面的微生物菌群与活性物质的互作数据，为解析外源性物质在体内如何与微生菌群相互作用，进而影响人类健康提供了重要的数据基础，为研究基于调控肠道菌群的新型疾病治疗手段奠定了基础。MASI平台由新加坡国立大学药学系陈宇综课题组、复旦大学药学院鞠佃文课题组、江西农业大学陈伟平课题组合作开发，复旦大学曾贤副研究员负责了整个平台的研发。

三、人体微生物群的调控图景

GIMICA实现了对宿主遗传和免疫调控的交叉分析，从分子层面揭示了影响人体微生物群组成的宿主因素，可用于推动微生物群与人体健康间的相关性研究，有利于促进新药开发与微生物群研究的发展。MASI为分析人体微生物群与药物和食物成分等外源性物质之间的相互调控提供了数据基础，将为阐明微生物群如何影响人体健康和疾病治疗带来推动作用。更重要的是，GIMICA和MASI数据库相互补充，共同完成了人体微生物群与“内源性因素”以及“外源性物质”相互作用和调控的网络拼图，丰富了领域内对“人体微生物群调控网络全景图”的理解，为研究“庞大的微生物菌群在体内是如何与宿主和微环境相互作用的？”这一关键问题提供了提供了宝贵的数据资源。随着更多的调控关联被证实，GIMICA和MASI数据库也将及时更新，不断充实我们对“人体微生物群调控网络全景图”的认识，更好地推动微生物群相关的科学研究进展。

参考文献

1. Tang, J; Wu, XL; Mou, MJ; Wang, C;Wang, LD; Li, FC; Guo, MY; Yin, JY; Xie, WQ; Wang, XN; Wang, YX; Ding, YB*;Xue, WW*; Zhu, F*. GIMICA: host genetic and immune factorsshaping human microbiota. Nucleic Acids Res. 49: 715-722,2021. doi: 10.1093/nar/gkaa851.

原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/49/D1/D715/5921285

2. Zeng, X; Yang, X; Fan, JJ; Tang, Y;Shen, WX; Wang, YL; Wang, XH; Chen, WP*; Ju, DW*; Chen, YZ*.MASI: microbiota-active substance interactions database. Nucleic Acids Res.49: 776-782, 2021. doi: 10.1093/nar/gkaa924.

原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/49/D1/D776/5943835