中国科学家揭示脑电波调控机制,有望揭开精神疾病机理

电影《芳华》中的何小萍因一直被巨大的孤独感包围,感觉自己是被抛弃,被放弃的人,而当她突然成为英雄受到表彰和膜拜的时候,她脑子中的那根弦就蹦了。

对于精神分裂这一疾病产生的原因,至今人类尚不了解,只是通过脑电波的观察,能够发现他们大脑中存在一些异常放电现象。

12月20日,国际脑科学研究的顶级学术期刊《神经元》(Neuron)刊发了北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室章晓辉教授研究组关于脑电波生成机制的重要发现。他们的研究详细地阐明了大脑皮层中由不同类型神经元组成的神经环路驱动形成不同频率脑电波的机理。这是章晓辉教授实验室继今年4月在另一国际脑科学顶级期刊《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)上发表关联学习的大脑环路基础的重要发现后,又一次在揭示大脑工作机理的研究上做出了具国际重大影响力的发现。

“许多脑电波图研究表明,神经精神疾病伴随有特征性神经振荡活动的异常。我们的工作通过阐明这些神经振荡活动产生机制,可以在神经细胞和环路层次上帮助揭示疾病发生的神经机理。”章晓辉表示。

不同频率的脑电振荡活动代表什么?

1924年,德国医生汉斯·伯格(Hans Berger)首次在人的头骨上记录到脑电波图(electroencephalography, EEG),这是一类由大脑中群体神经细胞同步放电所形成的具备时空特征的电波。之后大量的研究也使人们相信,脑电活动是大脑信息传递的基本载体,可以从中解析出大脑所思的内容和控制指令。

但是对于脑电波产生的机理人们还知之甚少,其中一个最为主要的原因是,我们仍未清楚地了解脑电波活动如何生成、又是如何编码和传递外界信息或表征思想内容等这些基本问题。

在最早测量的脑电波中,人们已观测到存在不同频率段的振荡脑电活动,并发现这些不同形式的振荡脑电活动与大脑的不同功能状态密切相关。

根据生理特征和频段范围,脑电振荡活动主要可分为

delta(δ,小于3Hz)

theta(θ,3-8Hz)

alpha(α,8-12Hz)

beta(β, 12-30Hz)

gamma(γ, 30-100Hz)频段振荡活动。

人在深度睡眠阶段,主要可观测到delta和theta振荡脑电波,而在快速眼动睡眠和清醒阶段,则以alpha、beta和gamma脑电波为主。

此外,当人执行注意或短时记忆等脑认知功能时,脑电振荡活动也发生不同时空特征的变化;例如当一人在注意某个场景信息或位置时,大脑视觉皮层呈现特征性的gamma振荡网络活动。

因此,脑科学家们普遍认为,神经网络中不同形式的振荡电活动是大脑信息处理和传递的“编程语言”,实现不同脑功能分别依赖于神经网络中各种形式振荡活动。

许多神经精神疾病的发生也伴随有神经振荡活动的异常。例如,帕金森病患者的大脑皮层网络活动呈现异常的beta振荡,精神分裂症患者脑中则有着明显的异常gamma振荡活动。

先前一系列的脑电记录研究基本上建立了脑电振荡活动与诸多脑功能的相关性,但对不同形式的脑电生成的神经机制一直未有清晰的解析。

随着现代神经科学研究的技术发展,例如光遗传操控技术和高密度多道电极记录技术等,使得研究人员可灵活地操控神经网络中不同类型神经元的放电活动,并且发现大脑中一类行使抑制作用的中间神经元对振荡活动的生成和调控发挥着重要作用。

虽然抑制性中间神经元在神经网络中数量上占较小比例(15-20%),但在功能基因分子表达、放电和形态特征和连接图谱上存在多达近十几种差异类型,这赋予了神经网络活动和计算架构的高度复杂性。

章晓辉团队这次所专注的问题,是研究在一个局部神经网络活动中,兴奋性主体神经元与各类不同类型抑制性中间神经元如何相互作用和协同工作来生成振荡网络活动这一机制问题,回答这一问题可揭示神经网络信息编码处理的群体计算机制。

在他们的这个研究中,陈广博士与博士生张媛、李响等采用光遗传学技术和多通道电极记录,分别操控和记录小鼠视觉皮层中两类主要抑制性神经元(PV和SOM细胞)的放电活动,系统地检测它们驱使beta和gamma振荡电活动产生中的各自作用机理。

视觉是哺乳动物感知外界信息的重要途径,之前大量研究表明,对视觉刺激信息的处理,依赖于初级视觉皮层神经元集群协同完成。局部场电位(local field potential, LFP)反映了神经元网络局部神经元集群活动状态,比如,LFP中的beta和gamma振荡对于视觉的注意力以及特点获取都很重要。但是,不同亚型的中间神经元是如何相互协作调控特定的波长活动,目前还不清楚。

小清蛋白(parvalbumin,PV)和表达生长素抑制素(somatostatin,SOM)的神经元即是两种抑制性中间神经元,分别与大脑皮层的β波振动和γ波振动的产生及调控相关。

这两个蛋白用于标识抑制性中间神经元的亚类,以与其它神经元区别。脑内许多不同类型神经细胞会表达一个或多个特异细胞内或细胞膜蛋白,用这些蛋白区分细胞亚类。例如,释放多巴胺的神经细胞特异地表达多巴胺合成酶。

但是人们对诸如PV和SOM这些特异蛋白在神经元中的功能之前尚未清楚。

抑制性环路的调控机制

与高等哺乳动物如猴和猫相比,小鼠大脑的视觉皮层具有相似的视觉处理基本功能,尤其同样具有与视觉信息输入密切相关的各类振荡脑电活动。

2015年,章晓辉研究团队已发现,小鼠视皮层神经网络中同时存在beta(低)频段和gamma(高)频段振荡电活动,并且受到视觉刺激特征和大小的差异性调节,并在视觉信息空间整合上发挥作用。

但当时并不清楚这两种振荡活动是如何产生的,又依赖于怎样的神经环路。

在研究技术手段方面,已建立的光遗传学技术和各种转基因小鼠为研究提供了对其它高等哺乳动物研究所不具备的高效成熟的技术方法。

这项研究中,章晓辉团队通过这些技术实现了选择性地标识和操控特定神经细胞及其环路活动,进而系统地解析了抑制性SOM和PV神经元环路在驱动视皮层beta和gamma振荡电活动中的各种作用。

他们首先发现,在时相特征上,抑制性PV神经元的放电与视皮层网络的自发gamma振荡活动高度相关,而SOM神经元的放电则与视觉诱发的beta振荡网络活动呈现更高相关性。

进一步通过操控特定神经元的放电活动,他们发现,减弱SOM神经元的放电可以特异地抑制beta (20-30Hz)频段的网络振荡活动,但基本不影响gamma(40-80Hz)振荡,并促使局部网络活动处于一种更“去同步(de-synchronization)”状态。

然而,当减弱PV神经元放电时,网络中群体神经元自发活动从低频至高频段都明显增强,促使网络活动进入一种“过度同步(highly-synchronization)”状态,并且进而抑制了视觉输入相关的beta和gamma振荡活动的生成。

最后,研究团队采用光遗传学方法驱动SOM或PV神经元以1-200Hz频率节律放电。他们发现,SOM神经元的节律放电,能有效地驱动局部网络生成5-30Hz频段的振荡活动,PV神经元则驱动20-80Hz网路振荡活动。

这一证据直接揭示了抑制性SOM细胞与兴奋性主体神经元形成的局部神经环路负责生成低频振荡网络活动,尤其beta振荡;而PV细胞神经环路驱动较宽幅的高频网络振荡网络活动。这两种抑制性神经元之间的功能平衡,对于维持大脑皮层的正常网络活动非常关键。

抑制性SOM细胞-兴奋性主体神经元(PC)的神经环路负责生成低频振荡网络活动,尤其beta振荡; PV细胞神经环路驱动较宽高频振荡网络活动。

章晓辉团队这一项系统完整的研究工作在论文审稿阶段,受到国际评审专家们的一致高评价,指出 “这篇工作解决了不同类型的中间神经元如何驱动皮层振荡活动这一重要问题”“这份研究呈现了大量非常有意义的实验数据”。

他们的这项研究发现清晰地阐明了大脑皮层不同频率局部网络电活动生成的神经机理,为进一步了解神经网路中群体神经元表征和处理外界信息的神经活动“计算编程”机理提供了非常重要发现,同时对推进人脑-机器接口技术的发展具有重要参考意义。因此,该研究论文亦被《神经元》期刊推荐为当月的重点论文。

“许多脑电波图研究表明,神经精神疾病伴随有特征性神经振荡活动的异常。我们的工作通过阐明这些神经振荡活动产生机制,可以在神经细胞和环路层次上帮助揭示疾病发生的神经机理。”章晓辉表示。

当然,他们的这项研究还只是打开了从机理上研究精神疾病的大门,距离找到真正的答案,进而找到针对性的预防和治疗方法,还有很长的路要继续往前走。

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