前沿 | 让AlphaFold如虎添翼，新型算法助力AI精准预测蛋白结构以加速药物研发

▎药明康德内容团队编辑

高质量的预测蛋白质结构的出现，为药物设计领域带来了革命性的变化，开辟了高效精准药物开发的新纪元。近期，人工智能药物发现公司Schrödinger在《细胞》杂志上发表了一篇文章，深度解析了基于自由能扰动（FEP）的计算方法在增强预测结构用于药物设计中的可信度方面的核心价值。同时，文章还阐释了基于结构的药物设计如何颠覆现有的研发模式，以及它对加速新疗法开发的重大意义。

尽管AlphaFold等人工智能（AI）技术在预测蛋白质结构方面取得了显著进展，但初步证据指出这些预测结构并非无懈可击。在这些结构能够替代实验结构，并且在原子级结构建模及药物设计中得到广泛应用之前，对其可靠性和实用性进行细致评估是必不可少的。学术界普遍认同，AI的预测结果无法完全替代实验数据所提供的准确性和可靠性，这一局限性在一定程度上制约了AI在药物发现过程中的作用。

因此，虽然AI技术为药物设计领域带来了前所未有的新机遇，其成为一种完全可靠工具的前提是必须经过广泛的验证和不断的优化。这一过程不仅要求技术的进步，也需要科学界对于实验数据和计算模型之间相互补充的价值有深入的理解和认识。

Schrödinger公司的研究团队通过应用该公司基于物理原理的方法，对AI生成的预测结构进行验证和完善。这种方法为药物发现过程提供了一种新工具，特别是在评估潜在化合物毒性方面。具体来说，Schrödinger的团队侧重于自由能扰动（FEP）的应用——这是一种计算分析方法，旨在精确量化预测结构在药物设计中的应用准确性。

简单而言，Schrödinger的研究方法涉及初步区分高质量和低质量的结构预测，进而将高质量预测结果的分辨率提升至原子级别，并在模型中嵌入氢键等详细信息。基于这些精化后的结构，Schrödinger团队进一步通过计算方法对候选药物分子进行评估，特别关注其潜在的安全风险，以此来预测可能的副作用或毒性。

以hERG蛋白为例，其结构为同源四聚体膜蛋白，这对实验结构生物学研究构成了极大的挑战。迄今为止，尚无公开报道的与抑制剂结合的hERG结构。Schrödinger的研究人员运用上述方法学，成功鉴定了能够与该蛋白结合的药物分子，从而为预测结构在药物设计中优化蛋白质结合的潜力提供了概念证明。

在传统药物开发流程中，研究人员通常会在实验室对数百个潜在靶标进行广泛的脱靶筛选，以测试潜在药物候选分子。一旦发现潜在苗头化合物，便会进一步深入研究以探究药物分子与目标蛋白之间的相互作用。Schrödinger公司通过采用计算分析方法，部分替代了该实验过程。研究团队基于对hERG蛋白的结构预测，探究了14种化合物与hERG的结合方式。实验检测结果验证了这些计算预测的准确性。

药物研发中对功能相关蛋白准确性的预测对于其验证过程至关重要，这不仅需要对功能性数据或蛋白结合数据进行严格和定量的评估，还需考量蛋白质和配体间的相互作用细节。本研究证明了计算方法在这一领域中的应用潜力。

Schrödinger公司的负责人表示，针对hERG蛋白的计算预测仅是一个开端，团队计划将此方法应用于更多的靶点蛋白研究。他们认为，这项工作有望将AlphaFold等结构预测技术提升至新的高度，为药物开发领域带来革命性的变化。