Timothy Lu：重编程生物系统以对抗疾病

作者：Anne Trafton

翻译：孙智 田野

编辑：邓婷月 孟凡康 张益豪

在高中与大学时期，Timothy Lu在计算机编程上投入了很多的时间。但是随着大学毕业的临近，他的注意力逐渐转向了编程生物系统。彼时，合成生物学领域初露锋芒，Lu很希望参与其中。

于是，从那时起，他的研究兴趣便集中在开发工程化细胞的新方法，使细菌乃至人体细胞能够展现全新的功能。他希望能够基于这样的途径，开发针对一系列疾病（如癌症、耐药菌感染等）的全新疗法。

“重编程细胞疗法的实现难度比计算机芯片编程的要大得多，因为活细胞的绝大多数行为是不可预测的，而且我们对其更深层次的‘编程语言’所知甚少。” Lu讲到。

Lu 近期在MIT电气工程和计算机科学系获得了终身教职。“半导体工业的优势在于他能够非常有效地制造单个元件，完成组装并扩大规模，他绝不会把物件置于混乱的、‘接线图’未知的既有系统之中；与之相反，我们正在试图搞清楚如何把基因线路组装起来并将其接入到看似一团混沌的细胞中，这才是最核心的挑战。”他谈到。

Lu早先对于计算机编程的兴趣是受到了作为IBM电机工程师的父亲的影响。

“我爸爸把他们在IBM制造的一些早期电脑带回了家，于是我在计算机编程上投入了很多的时间，让他们来做一些非常简单的事情。” Lu回忆到。

在他10岁时，Lu跟随家庭从纽约上州迁居至父母的故土中国台湾，后又重返美利坚并加入MIT，主修电气工程和计算机科学。2003年毕业后，Lu意识到，尽管他十分享受编程的乐趣，但他更希望把这种兴趣应用到新兴技术上，在那里他将面对前所未有的、重大而深刻的挑战。

他很快被编程生物系统的idea所吸引。在波士顿地区，有许多研究者开始在被成为“合成生物学”的领域里展开工作。Lu决定申请哈佛-麻省理工学院的健康科学和技术项目（HST），同时他计划在当时位于波士顿大学的James Collins实验室攻读PhD学位。James Collins是合成生物学先驱，如今已经在MIT任职。

在Lu完成HST项目的过程中，他接触了很多耐药菌感染的患者，这样的经历促使他对开发针对此类感染的新疗法产生了兴趣。在Collins的实验室中，Lu致力于对噬菌体（可感染细菌的一类病毒）进行工程化再造。改造后的噬菌体可以生产一类酶，用以辅助降解生物膜（附着在物体表面的细菌层）；随后，他就因此项工作获得了2008年度的Lemelson-MIT学生奖。在另一相关项目中，Lu改造了细菌，使之表达一类细胞因子，这类因子的存在能够让细菌对既有抗生素更加敏感。

图1. 改造后的噬菌体可以生产一类酶，用以辅助降解生物膜。

图片来源：http://www.pnas.org/content/104/27/11197

在拿到博士与医学博士学位后，Lu思考了几条职业道路，包括走向实际的临床医疗或基于他的研究在一家初创公司工作。十分巧合的是，MIT电气工程和计算机科学系正在寻找对生物回路编程感兴趣的人。于是Lu最终在那里申请了的教员职位。彼时，MIT聘请了几位著名的合成生物学家来创建新的合成生物学中心，Lu非常渴望能够参与其中。

“在那时，MIT正试图建立自己的合成生物学团队。我很清楚如果我加入这个团队，我将会成为最年轻的成员，但同时我也会成为这个即将迅速发展的团队的一分子，所以这对我来说是令人兴奋的。” Lu谈到。随后，他也在MIT生物工程系接受了联合聘任。

Lu的研究多数致力于设计能够在活细胞中完成计算功能的基因线路，例如计数事件或追踪特定事件的发生并触发适当的响应等。

“我个人最感兴趣的是合成生物学的临床应用，” Lu说到，“我们是否能够对细胞或病毒进行编程，使之能感受并响应外界环境，从而让我们可以检测到疾病的存在，并且高效而安全地完成治疗？”

在最近的一项研究中，Lu和他的同事开发了一种合成基因线路，它在检测到疾病的征兆时会触发人体免疫系统攻击癌症。他们还在设计更多的控制元件，帮助他们打开和关闭这些电路，同时也在开发新的方法，用以帮助这些线路在面对不同疾病的生物标志物时改变其输出模式。

图2.免疫调节合成基因电路在癌细胞中被选择性地激活产生识别信号，从而癌症细胞被免疫细胞识别，进而消除。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417311431

Lu的实验室还继续追求新的抗菌疗法，包括工程噬菌体以及新型抗菌肽。通过修饰这些天然存在的蛋白质，Lu希望能够使他们更有效地杀灭微生物，并有可能将它们开发用于对抗人类感染。

这样的研究已经变得越来越重要，Lu表示，因为更多的细菌菌株开始耐受已有的药物了。

“最开始的时候，在21世纪初，人们并不关心抗生素耐药性。大多数抗生素仍然有效，人们认为这不是什么大问题，”他说，“但随着时间的推移，耐药性与日俱增，抗生素的使用变得需要越来越小心。所以我们仍然坚信我们需要新的策略。那些你只需要去‘挖开泥土’就能轻易地从自然界找到新的广谱抗生素的日子已经过去了。”

参考资料：

1. http://news.mit.edu/2018/faculty-profile-timothy-lu-0305

2. http://www.pnas.org/content/104/27/11197

3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417311431