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AI 联手生物技术,微生态制药能否实现弯道超车?

摘要

被忽视的肠道微生物,正掀起新的药物研发革命。

今年 9 月 22 日,辉凌制药(Ferring Pharmaceuticals)宣布旗下药物 RBX2660 的疗效和安全性已经获得美国 FDA 咨询委员会的高票赞同,距离获批上市越来越近。

微生物制药领域即将进入商业化阶段。

从 2007 年美国启动人类微生物组计划开始,微生态医药以及微生物相关技术的发展就进入了加速阶段。在政策的推动下,Evelo、Finch、Seres、Rebiotix 等一大批微生物制药明星企业涌现出来。据不完全统计,全球微生态制药公司已经超过了 50 家,其中有 30 余家已经累计吸金超过 30 亿美元,辉瑞、罗氏、强生等跨国制药巨头也纷纷布局微生态制药赛道。

国内的微生态制药行业处于快速起步的阶段,在去年 12 月刚完成 1 亿美元 B 轮系列融资的未知君就是其中的代表公司,其药物研发思路是 AI + BT(生物科技)模式。未知君专注于肠道微生物治疗 AI 制药研发,研发的粪菌移植药物 XBI-302 已经获得 FDA 临床试验的 IND 批准,目前已有四条药物管线进入临床研发阶段。

微生物治疗相比传统治疗优势在哪里?AI 是如何助力微生态药物研发的?以及,在微生态药物研发赛道,国内企业的优势又在哪里?

9 月 30 日,在极客公园的 Rebuild 2022,极客公园创始人 & 总裁 张鹏和未知君联合创始人 & CEO 谭验一起,聊了聊国内微生态制药的现状及商业发展前景。

谭验做客极客公园的「Rebuild」栏目 | 来源:直播截图

01

微生物治疗相比传统

治疗更安全、更长效

张鹏:肠道微生物和人的身体健康以及疾病之间,有哪些关联?

谭验:300 多年前,列文虎克发明显微镜,第一次在显微镜下发现微生物。后来人类发现了抗生素,第一次发现可以杀死病原的微生物,这是人类历史上非常大的一次进步。抗生素出现后,人类寿命有了非常大的延长。几十年前,一些肿瘤病人在感染病原菌之后,肿瘤会缩小,那时不知道原理,后来才发现是因为感染了微生物、病原菌,免疫系统激活之后,会杀死肿瘤细胞。这一发现也为我们带来了如今的免疫治疗。

2007 年,欧洲、美国的科学家因为测序技术的成熟,发起了人类微生物组计划,对标上世纪 90 年代启动的人类基因组计划。大家发现,只通过基因,无法完全了解健康和疾病的关系,肠道菌群也与人类健康密切相关。

到今天,从医学和科学两个领域来讲,科学界把肠道微生物的基因称作人体的第二基因组,和人体自身的基因组在共同决定我们的健康和疾病,甚至是一些情绪和脑部思考。医学界现在把肠道菌群称为一个被遗忘的器官,之前认为肠道里大量微生物与人类是简单的寄生关系,但随着过去十几年的研究,我们发现它们并不是可有可无,而是非常重要的、跟人体共生的有机部分,重要性和其它器官相当。

目前有充足的数据证明,已经有大概 50 多种疾病和肠道微生物相关。一些微生物治疗药物已经进到临床阶段,疾病方向大大超出开始研究时的设想。比如,我们最早认为可能只有肠道的一些代谢疾病和微生物相关。随着研究发现,肠道菌群是非常重要的免疫调节性器官,很多自身免疫性疾病都和肠道菌群有很大的关联。最近也有大量证据证明,一些神经系统疾病,比如自闭症、抑郁等等,跟肠道微生物有关。

张鹏:微生物疗法变成一种药物能够治疗,背后有哪些技术上的变化?或者有什么促进了它的演进?

谭验:近年来有非常多技术的进步,其中很重要的一个是测序技术,在微生物研究中是叫宏基因组测序。人类基因组计划测的是单一物种——人的基因。而肠道微生物是混合体,宏基因组测序就是在得到混合样本之后,打成短的片段序列,再进行组合测试。微生物研究的发展,首先得益于宏基因组测序的成熟和成本的下降,可以把宏基因组的简单片段恢复成物种甚至菌种水平的原始丰度信息,算法的成熟使得我们可以进行大量的研究。

过去,在测序技术出来之前,研究微生物必须先分离、培养,再去尝试各种功能。但是大量的肠道微生物,在培养出来之后,无法获得它们在肠道内的丰度等一系列重要信息,所以当时研究肠道微生物,不管是整体的组成也好,还是跟疾病的相关性也好,都非常困难。

随着测序技术的出现,可以不用培养微生物,而是先分析在肠道里得到的样本,有什么样的丰度和组成,对应什么样的人的表型或疾病,就像自闭症。这是最重要的一个驱动因子。人类微生物组计划就是尽可能多地检测人的粪便样本,恢复肠道菌群结构;以及要知道相应的人的表型,是健康的还是疾病的,有什么样的疾病,这是最重要的。

在知道这些相关信息之后,我们就可以进行机制研究,尝试去制药。这时,合成生物学、培养组学、无菌动物模型等学科、技术的进步,都极大推动了领域向前发展,但最核心、最早的驱动因子,还是测序技术的提升。

张鹏:用微生物做治疗,生产药物,这件事真正的挑战是什么?

谭验:对于医药产业,无外乎两件事,第一是监管,第二是产业链。当然还有市场,不过市场是在最终研究成功之后。

第一是监管,微生态是一个新的药物领域,它本身的复杂度远高于过去的比如小分子、大分子药物,二者都是非生命体药物。微生态药物在美国叫做 Live Biotherapeutics,活的生物药物。当一个活的生物被用作药物的时候,监管机构怎样去监管,比如检测哪些指标能证明它的安全性和有效性,这是有挑战的。监管怎么理解活体药物本身,制定相应规则,是很大的一个挑战。2016 年,美国正式出台了活体生物药申报规范,韩国今年也出台了,我们国家也将陆续出台。

其次是产业链,药物工业是非常多专业交叉的行业。据统计,创新药需要 70 多种专业的人,大家相互合作,曾经中国没有一个城市能够聚集这么多专业人才。微生物制药,所需要的专业甚至更多、更新;一家公司很难一下凑齐这么多专业的人,势必要寻求外部合作。合作过程中有许多问题,比如:相应的产业链有没有成熟?有没有更专业的动物模型公司可以做动物实验?我们之前做就没有,后来未知君又孵化了一家叫净拓生物的公司,专门做无菌的动物模型,专注在微生态领域。此外,还有临床前的一些筛选工作,要设计各种各样的筛选实验,都需要一步步摸索,这就需要产业链的成熟。

张鹏:微生物治疗的机制是怎么样的?是补充或者消灭一部分微生物?还是用哪些机制生成微生物?

谭验:微生物药物本身,有句戏谑的话叫做「机制不明,肠道菌群」,肠道菌群到底是什么样的机制,如何调节人的健康和疾病,以及怎样解析和理解这个机制,是现在科研界要去阐明的道理。

肠道菌群首先通过跟人的互作来产生作用。它怎么发挥这些作用?不外乎是肠道微生物产生的一些分子,称其为排泄物也好,在科学界叫后生元或者叫次级代谢产物也好,跟人体产生作用、细胞产生作用。这个机制我们是不陌生的,就像抗生素,一些微生物产生的物质能抑制另一些微生物的生长,这也是抗生素的来源之一。

第二是菌体本身,比如菌表面的一些蛋白、多肽,跟人的细胞相互作用,包括菌本身穿过肠道屏障进到人体免疫系统,与免疫细胞互作,通过一系列的机制来调节、影响代谢系统和免疫系统,甚至是神经系统。

在这种机制下进行疾病的治疗,一个是加法,一个是减法。加法是如果缺少发挥某些作用的菌,就加进去;减法则是某种菌太多,或者是一些病原菌影响了人体功能,就减掉。目前在肠道菌群制药里,「加」和「减」两部分都有人做,更多还在研究「加」的部分,因为「减」可能需要更加极端的手段,比如用抗生素把所有菌杀死,这可能也会引起其它一些问题。

张鹏:微生物治疗相对于传统治疗,优势在哪里?

谭验:从科学上说,肠道微生物作为调节性器官,作用的疾病方向是代谢性疾病、免疫相关疾病和神经系统疾病等。在机制研究上,一个共识是肠道微生物是通过多靶点、多机制的方式进行疾病治疗。过去的小分子药物都是单一靶点治疗,而肠道微生物是活体,而且能产生不同的产物跟人互作,机制更加多样。人是复杂的系统,很难每个疾病都是一把钥匙一把锁。对于一些复杂、慢性的疾病,在代谢、免疫和神经系统里,肠道微生物药物是未来非常重要的切入点。

肠道微生物的另外一个好处是安全性高,这些微生物都是跟人类上百万年共同演化的,不是人为造出来的,不需要担心长期使用的安全性影响。

还有就是长效性,肠道微生物是活的药物工厂,一旦定植成功,可以持续不断地像小的药物工厂一样,在人体内产生药物,发挥机制。我们认为,未来对于复杂性、慢性的一些综合症,肠道微生物会有非常大的作为。

02

选择肠道微生物赛道是

因为它对人体的影响最大

张鹏:你最终选择肠道微生物方向,背后有什么特别的原因吗?

谭验:从商业角度来讲,一定是找一个更大的领域切入。

过去十几年,我们发现除了肠道有微生物,口腔、皮肤、阴道里也都有,最近发现很多器官里也有微生物。但是复杂程度最高、拥有微生物数量最多的是肠道,肠道微生物影响的疾病领域也远多于口腔以及其他部位,肠道微生物未来对人体的影响可能最大。这是我们从肠道微生物切入的一个原因。

现在也能看到,像口腔、阴道微生物都有很好的应用场景,我们在肠道微生物里积累的一系列方法论、技术平台,产品开发思路,后期微生物的制剂工艺等等,未来都可以复用到其它领域。我们的逻辑是,先找最大、最有挑战性,也是对人影响最大的方面切入进去。

张鹏:肠道微生物研究目前的进展和所处的状态?

谭验:9 月 22 日美国食品药物管理局(FDA)的药品审批会议上,辉凌制药的 RBX2660 获得了咨询委员会的高票赞成。这款药物是 FMT 肠菌移植药物,用于治疗艰难梭菌感染。

这次赞成投票是新兴的微生物药物领域里,非常具有里程碑意义的事件,这意味着肠道微生物药物很可能最快在今年、最迟明年一季度,就能拿到美国生物制剂的上市批准,意味着整个领域将进入到商业化阶段。这是在全球范围。我们中国的进展会稍微慢一点,还在一期或二期的过程中。

张鹏:监管机构主要考虑或比较担忧的是哪些问题?

谭验:安全性和有效性是两个最重要的指标,监管过程中,主要是看安全性和有效性之间的平衡,收益越多,风险越小越好。对微生物疗法和细胞治疗来说,因为面临的是活的生物体,是会变、会生长的,用什么样的方法去检测它,用什么样的指标去定义它,这是最底层的一个逻辑。为什么新的药物来的时候,监管机构需要适应的时间?因为监管者也要学习新的检测方法和药物之间的关系,以及怎样用这些方法,制定规则和参考标准来监管,这都需要时间。

张鹏:什么是药物管线?研发的技术难点是?

谭验:管线可以简单理解成产品线,打个比方,我们说有三条管线,其实就是三款产品。为什么叫管线?作为制药公司,医药研发周期很长,在没有获批上市之前,或者甚至是可能临床失败了,我们就不能称其为一款产品,只能是一款半研发产品。因为它有像管道一样向前线性推进的流程,临床一期,临床二期,临床三期,所以叫管线。

在管线推进过程中,每一个步骤都有失败的风险。在生物医疗领域里,有历史数据统计,开始临床一期的药物最后能在临床三期成功被批准的概率,大概是 20%。不管是什么药、什么方向,在过去上百年的历史里,创新药只有 20% 的成功率。所以生物医药是有挑战的行业,不过也是能给人类带来希望的行业。

对于新的领域,临床试验的设计方法、检测指标等都需要摸索,比如用多大的剂量更合适,检测哪些标志物来衡量药物和疾病的关联性等。所以,不可避免地,一个新的药物领域,一开始的成功率肯定比成熟期更低。

一个新兴领域就是在不断摸索的过程。失败的临床实验不一定完全没有价值,我们可以从中得到一些结论,可能做出改变之后就能成功。对于我们来讲,过去这么多年的人体数据研究,给到我们越来越多的指导,比如怎么用药,什么剂量,监测哪些生物标记物能帮到临床设计等等。这个领域就这样在逐渐迭代的过程中往前走。

03

中国微生物研发

的优势在于数据

张鹏:人体数据都是怎么来的,会变成行业可共享的数据吗?

谭验:研究肠道微生物最常用的是人的粪便样本,对样本进行测序后,得到丰度等信息;也会进行其他组学层面的测量,包括用代谢组测量代谢产物,还有蛋白组等等,不过现有技术成本会贵一些。这就是从样本到数据的过程。但这仅仅是从肠道微生物出发;我们还希望了解肠道微生物和人的关系,所以也会收集人的信息。对于病人来说,就是收集各种临床信息等,比如疾病、血液标志物和组织情况等,再将其转化为数据。如果要获取病人的数据,我们必须和医院或者有资质的第三方合作,发起不同的临床研究,在符合国家的监管要求的情况下进行收集。

数据肯定是很重要的壁垒,也是公司的资产,拥有某些方面的数据,就有机会去挖掘更多信息,才有可能做药物开发。另一方面,只拥有数据也不行,这就像只有更大的金矿、却没有更好的挖掘机也不行,要有配套的算法、算力资源,才能让数据产生价值。所以,把数据和算法、算力合在一起,是很重要的微生物药物的研发优势,是公司未来的一个壁垒,或者是新的技术基础。

张鹏:AI 在制药领域是怎么发挥作用的?面临的挑战是?

谭验:人的肠道微生物数量、种类非常多,每个人肠道里大概有十万亿到一百万亿微生物细胞,是人的细胞数量的 10 倍,基因数达到百万量级,没有办法用培养的方法一一研究。人工智能在这里的作用是减小搜索范围,比如通过病人跟正常人的比较,通过人工智能的建模,缩小区域,然后再做实验,效率才能提高。

其次,因为有微生物的精准数据,我们可以用大量的机器学习方法,更快地预测某一段微生物的基因序列拥有哪些功能,或者功能的强和弱,进一步减少实验数量,增加实验成功率。这是人工智能对我们两个大的帮助。

在未知君,我们称这两方面为 Top-down、Bottom-up。Top-down 是从人出发,从整体性出发,分析出肠道菌群和疾病的关联,解析出有哪些微生物跟哪个疾病相关。Bottom-up 是指菌株在已经有基因测序等数据的基础上预测其功能,尽可能花更少的时间,通过数据的方法实现更精准的预测。

张鹏:AI 在制药领域面临的挑战是?

谭验:我们这一代人工智能,本质上是一个统计概率模型,在图像领域和自然语言学习领域,我们已经有很多成功的案例。

对于生命科学领域来说,第一个挑战就是如何将问题转化成已知的框架,其次是找到合适的算法来进行计算。这就需要生物学家、数学家和计算机科学家相互配合。

第二个挑战,生物学和计算机科学的融合会带来一些挑战。生物领域的数据有一些特殊性,就是数据维度非常大,数据量却相对偏小。这就需要我们去调整人工智能的算法,来适应生物学的数据特征。

张鹏:中国微生物制药现状如何?和国外相比长板和短板是什么?

谭验:从人才角度来讲我认为是有优势的,因为这个领域的基础研究是 2007 年开始,这时中国已经非常重视生命科学的研究。我们做了一个统计,微生物领域发展很快,发表在学术期刊上的微生物相关基础研究文章,近年来以指数级快速增长,而在数量上,中国、美国、欧洲进展趋势是相当的。这要归功于仪器设备、数据优势,同样重要的肯定也包括相应的科研人员。我认为我们有很好的人才优势,跟很多其它领域相比,我们已经培养出了一批世界级的研究人员。

但是从产业上来讲,因为这个行业在中国起步稍晚,我们的人才要少一些;但很多人才是从科学界出来的,相信会追赶得非常快。政策上,现在国家的监管机构,比如科技部等相关政府部门,都在关注这个领域,我认为一些政策这两年就会有所进展。

与国外相比,中国最大的优势是数据,我们在 2018 年就开始收集肿瘤病人接受治疗的数据,到现在已经有四五千个样本数据,目前是世界最大的肿瘤数据库之一,这是我们非常大的优势。数据优势不仅因为人口数量多,还归功于我国的医疗体系、合作环境和整个系统的流程制度等。

我认为,我们在微生态药物监管方面,拥有快速追赶的空间。中国创新药体系建立的时间并不长,这么多药企,不断有各种各样的药物,如何去监管层出不穷的新技术?建立什么样的框架能越来越快地监管新技术?这是很有挑战的事情,当前阶段,政策出台的速度肯定也会相对慢一些。不过,这不是微生态领域单独要面对的问题,整个生物创新领域需要监管机构、产业界、科研界更好互动起来。这是我们这一代人不管在哪个角色上,都要一起去探索的事情。

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